L'isotrétinoïne ne doit pas être administrée conjointement aux tétracyclines (Hypertension intracrânienne), et ne doit pas être prescrit aux femmes enceintes.
De nombreux effets secondaires et indésirables constatés ou attendus chez les patients traités par isotrétinoïne sont similaires à ceux décrits chez les patients prenant de fortes doses de vitamine A (hypervitaminose A).
Les effets secondaires les plus fréquents touchent les muqueuses, les plus courants sont les suivants : douleurs et gonflement des lèvres (96 %), éruption cutanée sur le visage (55 %), nez sec (51 %), desquamation de la peau (50 %), démangeaisons (30 %), peau sèche (22 %), yeux rouges (19 %), chute de cheveux (13 %), irritation des yeux (11 %), éruption cutanée(< 10 %). Une sécrétion de sueur accrue et parfois persistante. Une sécheresse à l'intérieur du nez peut être associée à une légère hémorragie. Une inflammation des yeux légère à modérée peut être soulagée par une pommade ophtalmique. Dans de rares cas : chute de cheveux persistante après traitement, apparition d'angiomes (taches rouges).
De même on remarquera parfois des vertiges ainsi que diverses douleurs aux débuts du traitement durant 1 à 2 jours. Environ 13 % des patients souffrent de douleurs articulaires pendant le traitement.
On peut aussi remarquer une desquamation de la peau de la paume des mains et de la plante des pieds, des infections de la peau, une sensibilité accrue aux coups de soleil, des symptômes uro-génitaux non spécifiques, des symptômes gastriques non spécifiques, des maux de tête, une fatigue chez environ 5 % des patients. Une baisse de la vision nocturne a également été rapportée et a persisté dans de rares cas. Des cas de cataracte et de troubles de la vision ont également été signalés.
Des études ont montré que beaucoup de patients mâles suivant un traitement d'isotrétinoïne ont démontré une sensibilité anormalement accrue à la testostérone, ainsi que plusieurs symptômes psychologiques et physiologiques reliés, tels une irritabilité et une anxiété inhabituelles, une confiance en soi gonflée outre-mesure ainsi qu'une augmentation marquée de l'appétit sexuel. Aucun de ces symptômes n'a perduré plus d'un mois après la fin des traitements.
Un autre aspect psychologique important concerne quelques patients atteints d’acné sévère avec des attentes excessives vis-à-vis du traitement de leur acné. Ces patients estiment que la disparition de leur acné résoudra leurs difficultés personnelles et sociales. De tels espoirs déçus peuvent intensifier leur sentiment d’échec et précipiter une crise émotive voire une dépression. C'est pourquoi, des symptômes dépressifs aigus, pendant le traitement par l’isotrétinoïne, ont été rapportés chez une minorité de patients (généralement sans antécédents): selon Wysowski et al., de 1982 à mai 2000, la FDA s’est vue notifier 431 cas de dépression, idées suicidaire, tentatives de suicide et suicides chez des patients américains traités par isotrétinoine à la dose de 1 mg·kg-1·j-1 pour acné sévère. trente-sept patients se sont suicidés, 24 au cours du traitement d’une durée de trois mois en moyenne et 13 alors que le traitement était arrêté depuis deux mois et demi en moyenne. Trente et un patients sur 37 étaient de sexe masculin âgés en moyenne de 17 ans (extrêmes de 13 à 32 ans). Enfin 8 des 37 patients avaient des antécédents psychiatriques.
L'isotrétinoïne peut entraîner une malformation du fœtus chez la femme enceinte (risque estimé à 30 %).
Un moyen de contraception pendant le traitement chez la femme est obligatoire.