Le livre fut extrêmement populaire quand il fut publié pour la première fois et il reste encore largement diffusé. Il fut vendu à plus d'un million d'exemplaires, et fut traduit dans plus de 25 langues . Les partisans soulignent que l'idée maîtresse du livre (selon laquelle le gène est l'unité de la sélection), est un principe qui complète et qui prolonge efficacement l'explication de l'évolution par Charles Darwin avant la découverte des mécanismes génétiques. Les opposants soutiennent que cela simplifie à l'excès la relation entre les gènes et l'organisme. L'idée de "gène égoïste" suggère en effet une personnification anthropomorphique du gène.
L'unité de la sélection ou de l'évolution
Quelques biologistes ont critiqué l'idée de décrire les gènes comme étant l'unité de la sélection, et suggèrent plutôt de considérer le gène comme unité de l'évolution, se basant sur l'idée que la sélection est un évènement qui se produit ici et maintenant en vue de la reproduction et de la survie, alors que l'évolution est un phénomène à long terme qui régit la fréquence des allèles.
Arguments moraux
D'autres critiques du livre, émises par la philosophe Mary Midgley dans son livre Evolution et Religion, abordent les questions philosophiques et morales qui vont au-delà des arguments biologiques de Dawkins. Par exemple le fait que l'humanité « prenne l'avantage » sur les gènes est un thème majeur à la fin du livre. Cette vision a été critiquée par le primatologue Frans de Waal, qui la considère comme une théorie qui considère le moralité humaine juste comme un "recouvrement culturel", une fine couche de verni qui cache une nature égoïste et bestiale.
Anthropomorphisme et personnification
Dans son ouvrage, La société pure, de Darwin à Hitler, l'historien des sciences français André Pichot émet de sévères critiques à l'égard de la thèse de Dawkins. Dans une section consacrée à la sociobiologie, Pichot estime que la thèse de Dawkins est à peu près équivalente dans ses principes à celle d'Edward O. Wilson. Il estime que son livre est écrit « dans un style de camelot bêtifiant » (p. 113) est analyse la thèse de Dawkins comme étant le fruit d'un « anthropomorphisme » et d'une « sorte de personnification des gènes dont l'"intérêt" se substitue à celui de l'individu dans la sélection naturelle » (p. 116). En effet, en faisant des gènes « de joyeux compagnons de voyage traversant les générations », Dawkins en parle comme s'ils étaient des êtres vivants (p. 116).
Reprenant l'idée de « capitalisme génétique » que Marshall Sahlins emploie dans sa Critique de la sociobiologie (1976) pour qualifier la sociobiologie, Pichot explique l'origine idéologique de la théorie de Dawkins comme « une maximisation du patrimoine génétique, sur le modèle économique de la maximisation du capital » (p. 123). Cette théorie considère en effet « les individus comme des quantités négligeables, les simples supports d'un patrimoine génétique dont ils doivent assurer la maximisation » à l'égal des acteurs économiques dans le capitalisme industriel (p. 123).
Pichot constate ensuite la similitude des théories de Wilson et Dawkins avec celles de biologistes nazis comme, par exemple, Otmar von Verschuer car elles mettent toutes trois l'accent sur « la prééminence du patrimoine génétique comparé à un fleuve traversant les individus et les générations, et l'importance des liens de parenté biologique pour ce qui concerne la conservation de ce patrimoine génétique » à travers la sélection de parentèle (p. 124). La différence étant que Verschuer en a tiré à son époque des conclusions politiques, alors que Wilson et Dawkins s'en abstiennent soigneusement, « laissant ce soin aux idéologues d'extrême droite qui gravitent autour de leurs thèses. » (p. 125).
L'ouvrage de Pichot a été traduit en anglais par les éditions Verso en 2009. A ce jour, Dawkins n'a pas répondu à ces critiques.
Mystique de l'ADN
Dans leur ouvrage La mystique de l'ADN, écrit en 1994, les sociologues américaines Dorothy Nelkin et Susan Lindee évoquent brièvement la théorie de Dawkins :
« Richard Dawkins, dans son livre de vulgarisation de 1976, Le Gène égoïste, appelle les êtres humains « des machines à survie, des robots aveuglément programmés pour préserver ces molécules égoïstes que l'on appelle des gènes ». Dawkins peut sembler matérialiste et antireligieux, mais son réductionnisme extrême se présente sous de nombreux aspects comme un discours religieux: en effet, dans son livre, l'ADN apparaît comme immortel et le corps, finalement, sans importance ; n'est-ce pas là l'analogue de la conception religieuse pour laquelle les choses de ce monde (le corps) ne comptent pas, tandis que l'âme (l'ADN) dure éternellement? Dans la théorie de Dawkins, l'immortalité de l'ADN est fondée sur le succès reproductif: les gènes vivent éternellement dès lors qu'ils sont répliqués au sein des organismes vivants et qu'ils leur confèrent un avantage dans la lutte pour la survie. » (pp. 81-82)
Plus loin, elles font également le rapprochement avec la théorie de Wilson :
« Richard Dawkins, dans Le Gène égoïste (1976), poussa l'argumentation de Wilson un cran plus loin, et suggéra que les impératifs masculins dans la « bataille des sexes » devait naturellement pousser les hommes à multiplier les partenaires, et à abandonner leurs petits à la seule charge des femmes. Autrement dit, selon lui, ces dernières seraient responsables des soins aux enfants, non pas parce qu'elles seraient particulièrement adaptées à cette tâche, mais en raison des forces abstraites de l'évolution. R. Dawkins soutint, en effet, que les nouveau-nés représentent un enjeu biologique bien plus grand pour les mères, parce qu'elles fournissent davantage de matériel biologique (l'œuf) et servent de réceptacles à l'embryon durant son développement. Certes, dit-il, sur le plan génétique, l'enjeu représenté par les enfants est le même pour le père et la mère, mais au moment de la naissance du bébé, leur investissement diffère de façon énorme, au regard du temps et de l'énergie qu'ils lui ont consacrés. Les femmes sont donc naturellement - et c'est logique - plus intéressées par les bébés que ne le sont les hommes. Les conclusions de Dawkins ont été fort appréciées par les chefs de file de la nouvelle droite. » (pp. 155-156)
Dawkins se fait ainsi un des héraut de la mystique de l'ADN qui a eu cours dans les années 1980 et 1990 aux États-Unis et, dans une moindre mesure en Europe.