Mark Twain est un pamphlétaire virulent et irrévérencieux, notamment lorsqu’il s’en prend à Dieu, à la religion et aux fondements du christianisme. Dans De la religion : Dieu est-il immoral ?, il montre les incohérences de la Bible et dénonce les crimes commis au nom de Dieu et du Christ.
Il a écrit aussi un livre critique sur la science chrétienne, le deuxième tome sur sa fondatrice Mary Baker Eddy n'est jamais paru.
Bien que la majorité de ses contemporains ait une vision stéréotypée négative du peuple juif, Twain défend les Juifs, en paroles et en actes. En 1879, il écrit en privé :
« Sampson était un Juif - donc pas un imbécile. Les Juifs ont la meilleure intelligence moyenne parmi tous les peuples du monde. Les Juifs sont la seule race qui travaille entièrement avec leur cerveau et jamais avec leurs mains… »
En mars 1898, Harper's Magazine publie un essai de Mark Twain qui mentionne, sans commentaire, les attaques contre les Juifs en Autriche. Mark Twain reçoit alors plusieurs lettres dont une d'un avocat juif américain qui lui demande : « Pourquoi, à votre avis, les Juifs sont-ils encore aujourd'hui la cible de tant d'animosités et que peuvent-ils faire en Amérique ou à l'étranger pour éviter cela ? » En réponse, Mark Twain écrit Concerning the Jews (« À propos des Juifs »), un article dont il pense qu'il ne plaira à personne. Sa prédiction était correcte.
Mark Twain y indique que les préjugés contre les Juifs ne viennent ni de leur conduite, ni de leur religion, mais de la jalousie des chrétiens face aux succès économiques des Juifs. Il cite le discours d'un avocat allemand qui voulait que les juifs soient chassés de Berlin parce que, selon l'avocat, « quatre vingt-cinq pour cent des avocats brillants de Berlin étaient juifs. »
Mark Twain pense que le succès des Juifs est le produit de leur loyauté, de leur fidélité familiale, de leur intelligence et de leur sens des affaires. Il pensait que la criminalité et l'ivresse était inexistante chez les Juifs et qu'ils étaient honnêtes en affaires même s'il savait que ce n'était pas le sentiment de la plupart de ses contemporains. Il écrivit ainsi :
« Les Égyptiens, les Babyloniens, et les Perses ont rempli la planète de son et de splendeur, puis... sont passés. Les Grecs et les Romains ont suivi, ont fait grand bruit et ils ont disparu et, d'autres peuples ont vu le jour et ont tenu leur flambeau élevé pour un temps, mais il a brûlé, et ils siègent désormais au crépuscule, ou ont disparu. Le Juif les a tous vu, tous battu, et est maintenant ce qu'il a toujours été, ne présentant aucune décadence, aucune infirmité de l'âge, aucun émoussement de son esprit alerte et agressif, aucun affaiblissement d'aucune sorte. Toutes les choses sont mortelles sauf le Juif; toutes les autres forces passent, mais il demeure. Quel est le secret de son immortalité ? »
Twain décrit À propos des Juifs comme « son chef d'œuvre », mais prédit que « ni Juif ni chrétien ne l'approuveront ».
En effet, le Rabbin M. S. Levy contesta l'affirmation selon laquelle « le Juif est un homme d'argent » en précisant que les familles Vanderbilt, Gould, Astor, Havemeyer, Rockefeller, Mackay, Huntington, Armure, Carnegie, Sloane, Whitney, n'étaient pas Juives, et contrôlaient pourtant plus de vingt-cinq pour cent de toutes les richesses distribuées aux États-Unis.