Très tôt, Haddad prend ses distances avec le régime du président Zine el-Abidine Ben Ali. En 1989, il constate que l'euphorie, l'unanimisme et le culte de la personnalité menace déjà le nouveau pouvoir. Entre 1989 et 1991, il est l'un des rares intellectuels à contester ouvertement, dans la presse tunisienne (Réalités), la dérive autoritaire du régime. Il appelle au dialogue avec l'opposition, au respect des droits de l'homme et à l'ouverture démocratique. Interdit de parole en Tunisie, il poursuit son combat dans le quotidien Libération, le seul journal à lui ouvrir ses colonnes à l'époque.
Après trois années d'attente, la France lui accorde le statut d'exilé politique. Respecté par toutes les mouvances de l'opposition et sans appartenir à aucune d'entre elles, Mezri Haddad devient une pièce maîtresse de l'échiquier politique tunisien. À chaque article dans Libération, il déclenche une crise diplomatique entre la France et la Tunisie. Un ancien ministre dit de lui qu'il était le véritable cerveau de l'opposition tunisienne en exil ainsi que le pont entre celle-ci et l'opposition de gauche à l'intérieur du pays.
Pourtant, dans une interview donnée au quotidien belge Le Soir en 1997, il surprend en annonçant son désaccord avec une opposition qu'il soupçonne de compromission avec les islamistes mais ne s'explique pas sur les raisons profondes qui l'ont amené à la rupture avec l'opposition, encore moins sur les causes de son ralliement à Ben Ali, au point d'en devenir l'un des intellectuels le plus écouté. Deux hommes influents semblent avoir joué un rôle décisif dans le rapprochement entre le président Ben Ali et Mezri Haddad : Mohamed Masmoudi, ancien ministre des affaires étrangères à l'époque de Bourguiba, et Béchir Ben Yahmed, patron de Jeune Afrique. Dès 1998, ce dernier le persuade de rompre l'exil et de rentrer en Tunisie mais Haddad ne revient au pays qu'en avril 2000, quelques jours avant le décès de Bourguiba. Il rencontre alors le président Ben Ali et plaide pour une amnistie générale et le retour des exilés politiques en Tunisie, notamment Ahmed Ben Salah et Mohamed Mzali.
Avec son nouvel ouvrage, Non Delenda Carthago. Carthage ne sera pas détruite publié aux éditions du Rocher en 2002, il s'en prend violemment à l'opposition mais n'épargne pas non plus certains hommes du pouvoir, notamment son aile dure qu'il accuse d'avoir radicalisé le régime et d'avoir considérablement limité la liberté d'expression. Il continue néanmoins de défendre le régime tunisien, justifiant cet appui par son choix du réformisme libéral et du gradualisme démocratique et son rejet des alternatives révolutionnaires qui ne profiteraient, selon lui, qu'aux éléments les plus réactionnaires, notamment aux intégristes.
En novembre 2009, Mezri Haddad est nommé par le président Ben Ali comme ambassadeur de la Tunisie auprès de l'Unesco, pourvoyant un poste vacant depuis 1996.
Après ses premiers pas dans la presse du Néo-Destour, et une fois installé en France, il est longtemps le correspondant permanent du magazine tunisien Réalités. Il en devient éditorialiste et chroniqueur jusqu'à sa démission en 1991 pour atteinte à sa liberté d'expression. Depuis son retour en Tunisie en 2000, il y est redevenu chroniqueur. Actuellement, il est l'un de ses quatre conseillers.
Entre 1989 et 1993, il sert comme assistant du professeur Jacqueline Brisset, à Paris II, en philosophie du droit et en histoire des idées politiques. De 1991 à 1992, Pierre Aubenque, grand spécialiste d'Aristote, le prend comme chercheur au Centre de recherche sur la pensée antique, laboratoire associé au CNRS.
De 1999 à 2001, il est chercheur au Centre d'histoire des sciences et des philosophies arabes et médiévales, laboratoire dirigé par Roschdi Rasched et associé au CNRS. À la même époque, il est enseignant d'histoire (ATER) à Paris VII, affecté à l'UFR « Géographie et sciences de la société ». De 2003 à 2005, il est chargé d'enseignement vacataire à HEC dans un séminaire baptisé « Religions et cultures ».