Pharmacocinétique - Définition

Pharmacocinétique analytique : concepts et modèles

Influence de la dose administrée

L'effet pharmacologique ou thérapeutique d'un médicament est davantage lié à la valeur des concentrations plasmatiques qu'à la quantité totale présente dans l'organisme ou à la quantité absorbée. Partant de ce principe, on peut définir :

• un seuil thérapeutique : concentration minimale en dessous de laquelle aucune activité n'est obtenue ;
• une limite supérieure : concentration maximale au-delà de laquelle apparaissent des effets indésirables ;
• un intervalle thérapeutique : zone intermédiaire dans laquelle les concentrations sont à la fois actives et non-toxiques.

L'importance de l'écart entre les concentrations actives et toxique est variable. Cet écart est appelé index thérapeutique. Ainsi, on distingue les médicaments à index thérapeutiques élevé et les médicaments à index thérapeutique faible. Pour ces derniers, les posologies d'administration doivent être bien définies afin que les concentration plasmatiques restent strictement dans l'intervalle thérapeutique. C'est le cas du lithium, de la phénytoïne, de la digoxine, de la théophylline...

La pharmacocinétique d'une substance médicamenteuse peut être fortement influencée par l'alimentation, par les variables physiologiques comme l'insuffisance rénale ou l'insuffisance hépatique, par l'âge du patient et également par les médicaments pris en co-médication.

Influence de la fréquence d'administration

Les médicaments font l'objet, d'un manière très générale, d'administrations réitérées. Les objectfs à atteindre sont les mêmes que lors d'une administration unique :

• obtenir une efficacité thérapeutique dans les meilleurs délais ;
• maintenir en permanence une concentration plasmatique active dans l'intervalle thérapeutique ;
• éviter tout phénomène d'accumulation pouvant conduire à l'apparition d'effets toxiques.

Partant du principe de base que la dose choisie est bien adaptée, la fréquence d'administration est le facteur fondamental permettant de respecter les exigences énoncées. Les concentrations plasmatiques vont osciller entre deux valeurs, l'une maximale et l'autre minimale. Pour une efficacité optimale, la concentration maximale doit être inférieure au seuil toxique et la concentration minimale doit être supérieure au seuil thérapeutique.

Analyse non-compartimentale

L'analyse de données de pharmacocinétique ou la prédiction de propriétés pharmacocinétiques peut se faire à l'aide de méthodes compartimentales (qui divisent conceptuellement le corps en une série de boites homogènes) ou non-compartimentales. Les méthodes non-compartimentales estiment typiquement l'exposition à une substance sur la base de l'aire sous la courbe d'un graphique de l'évolution temporelle de la concentration de substance dans le sang.

Analyse compartimentale

Les méthodes compartimentales cherchent à décrire directement l'évolution temporelle simultanée des concentrations de la substance dans différentes parties du corps (organes, tissus ou cellules.) Ces méthodes sont complémentaires des méthodes expérimentales décrites ci-dessus en ce qu'elles permettent de mieux interpréter leurs résultats et de les extrapoler à des conditions non-observées ou même non-observables (par exemple chez la femme enceinte).

L'approche compartimentale consiste à décrire le corps comme un ensemble de "boîtes" (les compartiments), dans lesquelles la concentration est homogène. Le nombre de compartiments est variable : il peut être réduit à un unique compartiment (pour le modèle dit monocompartimental), mais n'est pas limité, selon les besoins de la modélisation. On différencie les modèles compartimentaux "classiques" et les modèles pharmacocinétiques "physiologiques" (dits "modèles PBPK"), selon que ces compartiments décrivent une réalité anatomique ou non.