En 1789, il est déjà un naturaliste et minéralogiste connu, membre des Académies des sciences de Stockholm et de Toulouse. Il est chargé de la rédaction des cahiers de doléances de l'ordre de la noblesse de la sénéchaussée de Toulouse Il est très ouvert aux idées nouvelles. Il est l'auteur en 1789 de De l'administration diocésaine en Languedoc, pour servir d'instruction aux députés de cette province aux États-Généraux. Philippe-Isidore Picot de Lapeyrouse est nommé en 1790 président de l'administration du district de Toulouse. En 1806, il est élu mainteneur de l'Académie des Jeux floraux. Il est également garde national et publie la Réclamation de Philippe Picot, président du district de Toulouse.
Mais bien qu’il ait renoncé à toute fonction politique dès 1792, il est arrêté et passe dix-huit mois en prison comme « partisan du fédéralisme et président d'une section fédéraliste ». Libéré après la chute de Robespierre, il reprend ses recherches et devient inspecteur des mines, puis successivement professeur d'histoire naturelle à l'école centrale de Toulouse, à l'école des mines de Paris, et en 1811 à la faculté des sciences de Toulouse, la même année doyen de cette faculté. En 1800, il est nommé maire de Toulouse, fonction qu'il conserve jusqu'en 1806, et il devient le premier président du conseil général de Haute-Garonne. Il est fait baron d'Empire le 1er mars 1808 et chevalier de la légion d'honneur. Il accomplit une œuvre importante en tant que maire.
Son ami Louis Ramond de Carbonnières (1755-1827), spécialiste en botanique et géologie des Pyrénées centrales, décide en 1797 de mener à bien un projet qui l’habitait depuis longtemps : atteindre le sommet du Mont Perdu (3 355 mètres) pour trancher la controverse qui l'opposait à Déodat Gratet de Dolomieu (1750-1801) et Lapeyrouse sur l' « âge primitif » des calcaires de la chaîne centrale. L’expédition comprend une quinzaine de personnes, dont Picot de Lapeyrouse et plusieurs de ses élèves. Elle trouve de nombreux fossiles mais n’atteint pas le sommet. Philippe-Isidore Picot de Lapeyrouse doit renoncer, car il est affaibli par sa longue détention. Le récit de l'ascension paraît en 1797 sous le titre Voyage au Mont-Perdu et dans la partie adjacente des Hautes-Pyrénées.
C’est pour ses cours que Lapeyrouse fait paraître en 1799 ses Tables méthodiques des mammifères et des oiseaux observés dans le département de la Haute-Garonne. Lapeyrouse projette de faire paraître une flore des Pyrénées, mais il ne peut faire éditer qu'une Monographie des saxifrages (1801). C’est une version abrégée qu'il publie en 1813 sous le titre Histoire abrégée des plantes des Pyrénées et Itinéraire des botanistes dans ces montagnes. Après le rétablissement, en 1807, de l'Académie de Toulouse, supprimée en 1792, il en devient le secrétaire perpétuel.
(Outre les ouvrages déjà cités)