À partir de mars 1917 le S.E.5 entra en service au sein du squadron No. 56 du Royal Flying Corps et le 22 avril 1917 cet appareil effectua sa première patrouille au-dessus de la France. Le S.E.5a entra en service à partir du mois de juin de la même année.
En 1918, 21 escadrilles britanniques et 2 américaines étaient équipées de S.E.5. De nombreux As alliés ont volé sur S.E.5, comme par exemple Billy Bishop, Raymond Collishaw, Edward Mannock et James McCudden. L'as anglais Albert Ball n'avait initialement pas beaucoup d'estime pour cet appareil, mais il a quand même obtenu 17 de ses 44 victoires aériennes aux commandes d'un S.E.5.