En 1878, l'Université Laval de Québec ouvre une annexe à Montréal avec une charte papale. C'est la première université francophone de Montréal et elle compte trois facultés, toutes situées dans le Vieux-Montréal:
- théologie (au Grand Séminaire de Montréal);
- droit (au Cabinet de lecture des Sulpiciens);
- médecine (au château Ramezay).
Le prélat de Québec a ainsi prévalu sur celui de Montréal (M Bourget) qui, lui, voulait une université autonome dans sa ville.
L'éducation au Québec suivait le modèle français et le niveau secondaire s'effectuait dans des collèges classiques. Ces derniers variaient grandement en qualité, forçant l'Université Laval à Montréal à ouvrir un collège préparatoire pour harmoniser le niveau de ses élèves en 1887. Ce dernier deviendra plus tard la faculté des Arts en 1927 et sera l'ancêtre des CÉGEPs. En 1873, l'Université se dote d'une faculté de génie qu'on nomme l'École polytechnique et en 1907, l'École des hautes études commerciales (HEC) est fondée.
Le 8 octobre 1895, l'Université ouvre les portes de son nouvel immeuble rue Saint-Denis dans ce qui deviendra le Quartier latin de Montréal. Toutes ses composantes ouvrent ou émigrent vers ce secteur où elles demeureront durant plus de quarante ans. Ces édifices, ainsi que de nouveaux dans le même arrondissement, serviront par la suite à la seconde université francophone de Montréal : l'Université du Québec à Montréal (UQAM).
Dès 1889, le Vatican donne une autonomie administrative à cette succursale de l'université Laval qui peut désormais choisir ses professeurs et accorder ses propres diplômes. M Buchési réussit à obtenir du Saint-Siège l'autonomie totale de l’université le 8 mai 1919 et qui sera désormais connue sous le nom de Université de Montréal. Le 14 février 1920, une loi provinciale officialise le tout. La métropole devient enfin indépendante de la capitale. Cet enfantement se fait dans la douleur puisque trois incendies frappent les édifices de l'université entre 1919 et 1921, ce qui force à utiliser une partie des fonds amassés par souscription pour la reconstruction. Malgré tout, sept nouvelles facultés : philosophie, lettres, sciences, médecine vétérinaire, chirurgie dentaire, pharmacie et sciences sociales, économiques et politiques sont fondées et les écoles affiliées sont intégrées entre 1920 et 1925. Selon son nouveau statut, elle est une université civile et Édouard Montpetit est le premier laïc à fonder une faculté : celle des sciences sociales.
Contrairement aux universités anglophones comme l'Université McGill, l'UdeM avait des problèmes à faire des collectes de fonds pour deux raisons: la pauvreté relative de la population francophone de Montréal et la direction de l'université depuis Québec. L'autonomie aida grandement sur ce point en développant un sentiment d'appartenance des Montréalais. Assez de fonds sont accumulés pour permettre en 1930 de démarrer la construction du nouvel édifice de l'UdeM sur le mont Royal selon les plans de l'architecte Ernest Cormier.
L'université, maintenant à l'étroit dans le Quartier latin, doit y déménager ses pénates mais la crise économique des années 1930 met un frein à la construction dès 1931 et la direction songe même à vendre le bâtiment pour payer les salaires de ses employés et enseignants. En 1939, à cause des problèmes financiers, l'université est mise sous tutelle par le gouvernement provincial et ce dernier injecte des fonds qui mèneront au redémarrage de la construction en 1941.
Elle ne s'installe donc sur le flanc du mont Royal qu'en 1943, 300 ans après que Maisonneuve y ait planté sa croix. Ses locaux partiellement inhabités servent à d'autres fins durant la Seconde Guerre mondiale. De 1943 à 1945, dans l'aile ouest du bâtiment principal, des scientifiques travaillent en secret sur un réacteur nucléaire dans le cadre du projet Manhattan.
En 1965, Roger Gaudry, dont le pavillon principal porte aujourd'hui le nom, devient le premier recteur laïc et procède à la réorientation d'une université en plein essor. Avec le baby-boom et la Révolution tranquille, la communauté universitaire a plusieurs défis à relever. Le nombre d'étudiants passe de 6 000 en 1942, 9 000 en 1965 et à plus de 55 000 aujourd'hui.
Un événement marquant des dernières années à l'UdeM est certainement la tuerie de l’École polytechnique de Montréal. Ce jour-là, le 6 décembre 1989, un homme, fusil-mitrailleur au poing, s’introduit dans les bâtiments et abat sauvagement 14 personnes avant de s’enlever la vie. Treize étudiantes et une employée sont tuées, toutes des femmes, en lien avec sa profonde haine du féminisme. Depuis, le 6 décembre de chaque année, Polytechnique se souvient. Une fondation assure la commémoration annuelle de la tragédie, qui fit également une quinzaine de blessées. Une plaque sur la façade de l’immeuble rappelle en permanence le nom des victimes et la place du 6-décembre-1989, angle Decelles et Queen-Mary, souligne la réalité de la violence faite aux femmes.
En 2007, l'université affiche un déficit record de 19 millions de dollars.
