Résistance aux antibiotiques

La résistance aux antibiotiques est la capacité d'un micro-organisme à résister aux effets des antibiotiques. Elle apparaît suite à une mutation génétique aléatoire ou un échange de gènes de résistances entre des bactéries (transformation génétique, transduction). Si une bactérie est porteuse de plusieurs gènes de résistance pour différents antibiotiques, elle est appelée multirésistante. La généralisation de la résistance à toute une population de bactéries est provoquée par une sélection naturelle, dû à une exposition prolongée de cette population à l'antibiotique.

La résistance aux antibiotiques est permise par l'évolution par sélection naturelle, les antibiotiques exerçant une pression sélective dans l'environnement. Les bactéries présentant une mutation leur permettant d'y survivre continuent à se reproduire, en transmettant à leur descendance leurs gènes de résistance, produisant rapidement une génération de bactéries pleinement ou majoritairement résistantes.

Diverses études ont démontré que le mode d'utilisation des antibiotiques comme phytopharmaceutiques sur des plantes, comme adjuvant alimentaire ou médicament chez les animaux d'élevages, y compris poissons, et comme médicament chez l'homme, influe fortement sur le nombre d'organismes résistants qui se développent. Une utilisation excessive des antibiotiques à large spectre, comme la deuxième et troisième génération de céphalosporine, entraîne une résistance à la méticilline, même si les organismes n'ont jamais été directement exposés à la pression sélective de la méticilline. D'autres facteurs contribuent aux résistances, dont les diagnostics incorrects, les prescriptions abusives, l'utilisation inappropriée d'antibiotiques par les patients, des éleveurs ou des cultivateurs, par exemple en complément alimentaire pour une croissance accélérée des animaux d'élevage, ou pour lutter contre le feu bactérien.

La résistance aux antibiotiques peut intervenir par le biais d'un ensemble de mécanismes non exclusifs :

• La mutation de la cible de l'antibiotique. Chaque antibiotique agit en se fixant sur une cible précise dans la cellule : paroi, ribosome... La présence d'une modification consécutive à une mutation modifie le site de fixation et empêche ainsi la liaison de l'antibiotique. C'est un des mécanismes de résistance à la streptomycine, l'un des premiers antibiotiques utilisés pour traiter la tuberculose.
• La modification de l'antibiotique. De nombreuses souches résistantes fabriquent une enzyme qui modifie ou qui clive la molécule d'antibiotique, la rendant inactive. C'est le mécanisme principal de résistance aux β-lactamines (famille de la pénicilline et des céphalosporines) qui implique les enzymes de la famille des β-lactamases
• La réduction de la perméabilité membranaire. La bactérie "ferme" les pores par lesquels l'antibiotique pénètre dans la cellule. Ces pores sont normalement constitués par des protéines qui forment de canaux et que l'on appelle des porines. Les bactéries résistantes réduisent leur nombre de porines.
• L'efflux des antibiotiques. Les bactéries sont capables d'éliminer les antibiotiques par pompage actif hors de la cellule, qui "recrache" littéralement les composés toxiques au dehors. C'est l'un des principaux mécanismes de résistance de Pseudomonas aeruginosa, pathogène opportuniste responsable de nombreuses infections nosocomiales.

Les bactéries peuvent s´adapter à la toxicité d´un antibiotique grâce à une grande batterie de mécanismes résultant soit de mutations ponctuelles ou bien d´un transfert horizontal de gènes. Par exemple, la résistance aux β-lactamines est due à une β-lactamase qui hydrolyse la pénicilline et la céphalosporine. La résistance à de nouveaux antibiotiques de type β-lactamine est principalement due à des mutations au sein des β-lactamases augmentant leur spectre de substrat. La résistance est également associée avec une amplification génique conférant la résistance aux antibiotiques.

Staphylococcus aureus (couramment appelé « Staphylocoque doré ») est l'un des micro-organismes pathogènes offrant le plus de résistance. Il se développe sur les muqueuses et la peau d'environ un tiers de la population, et il s'adapte très rapidement à la pression sélective des antibiotiques. Ce fut la première bactérie à présenter une résistance à la pénicilline -- dès 1947, soit cinq ans après le début de la production de masse de cet antibiotique. La méticilline était alors l'antibiotique de choix. Le SARM (Staphylococcus aureus résistant à la méticilline) a été découvert en 1961 en Grande-Bretagne.

Le SARM est désormais assez courant en milieu hospitalier : il était responsable de 37% des cas fatals de septicémie au Royaume-Uni en 1999, soit 4% de plus qu'en 1991. La moitié de tous les staphylocoques dorés aux États-Unis sont résistants à la pénicilline, la méticilline, la tétracycline et l'érythromycine.

La vancomycine est l'antibiotique qui reste efficace dans ce cas pour l'instant. Une nouvelle classe d'antibiotiques, les oxazolidinones, est disponible depuis les années 1990 et la première application commerciale, le linézolide est comparable à la vancomycine pour son efficacité contre le SARM.

Toutefois, un VRSA (Staphylococcus aureus résistant à la vancomycine) a été identifié en 1997 au Japon et a été trouvé depuis dans des hôpitaux en Angleterre, France et États-Unis. Le VRSA est aussi désigné sous le terme GISA (glycopeptide intermediate Staphylococcus aureus) ou VISA (vancomycin intermediate Staphylococcus aureus), indiquant une résistance à tous les antibiotiques glycopeptidiques.

Enterococcus faecium est une autre bactérie multirésistante trouvée en milieu hospitalier : résistance à la pénicilline en 1983, à la vancomycine en 1987 et au linezolide à la fin des années 1990.

Des pneumonies résistantes à la pénicilline ont été détectées depuis 1967, comme la gonorrhée résistante à la pénicilline. La résistance aux substituts de la pénicilline ne se limite pas aux staphylocoques dorés.

Depuis 1993, Escherichia coli est résistante à 5 variantes de quinolones. Mycobacterium tuberculosis est couramment résistant à l'isoniazide et à la rifampicine et parfois complètement résistant aux traitements courants.

D'autres pathogènes offrent certaines résistances comme Salmonella, Campylobacter, et Streptococcus.

En 2009 une entérobactérie produisant une enzyme de type "New Delhi métallo-beta-lactamase" (et dénommée NDM-1), est identifiée pour la première fois chez un patient suédois ayant été hospitalisé en Inde .

« Or, la France détient, en Europe, le record du taux de résistance aux antibiotiques, soit 50% pour la pénicilline et 28% pour la méticilline utilisées respectivement contre le pneumocoque et le staphylocoque doré, qui constituent les principales bactéries à l'origine des infections nosocomiales. »

Cette résistance aux antibiotiques croît vite. Dans la dernière étude, « la fréquence des résistances des germes isolés à certains antibiotiques était particulièrement élevée : 64% des Staphylococcus aureus étaient résistants à la méticilline. Lors de l'enquête en 1996, cette fréquence était de 57%. ...

Lors de l'enquête, un patient hospitalisé sur 6 recevait un antibiotique ; la large utilisation de certains antibiotiques (fluoroquinolones) fait craindre le développement encore accru de résistances »

Les sensibilités aux antibiotiques des bactéries avaient les caractéristiques suivantes :

• pour le S. aureus : 20% résistants à la méticilline et sensibles à la gentamicine ; sensibilité à la méticilline plus importante qu'en 2002 (52,6% seulement en 2002, contre 69% en 2004 pour les bactériémies nosocomiales)
• pour les entérocoques : bonne sensibilité à l'ampicilline (environ 10% de résistance)
• pour Escherischia coli (E. coli) : environ 47% résistants à l'ampicilline mais sensibles à la céfotaxime.

Cette résistance aux antibiotiques « est un des sujets les plus préoccupants en médecine actuellement puisqu'elle s'est développée très rapidement (ces dernières décennies) de par le monde et qu'aucune classe nouvelle d'antibiotique n'est attendue dans les prochaines années. »

Des décisions ont été prises en juin 2003 et juillet 2005 par l'Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé (Afssaps) pour "maîtriser, dans le respect du bon usage du médicament, le risque de résistance bactérienne au niveau collectif".

Hygiène

La mise en isolement des patients porteurs de bacilles multirésistants, avec mesures strictes d'hygiène, fait partie du traitement de base de ces affections.

Le renforcement des techniques d'hygiène, telles que l'utilisation de matériaux à usage unique, le lavage des mains itératif suivant des protocoles bien établis ou l'utilisation de solutions hydro-alcooliques, permettent une moindre dissémination de ces germes.

Traitements antiviraux

En fait les antibiotiques ne sont pas efficaces contre les maladies d'origine virale, alors qu'ils continuent à être prescrits de façon massive dans ce cas, pour lesquels des traitements antiviraux sont appropriés.

En France, les campagnes du Ministère de la Santé et de l'Assurance Maladie, "Les antibiotiques, c'est pas automatique", ont commencé à faire des effets, mais qui n'ont pas encore permis une réduction très forte des prescriptions à la fois inutiles et nuisibles d'antibiotiques dans ces cas précis.

Vaccins

Les vaccins ne présentent pas le problème de résistance. Ceci s'explique par le fait que le vaccin renforce les défenses naturelles de l'organisme, alors que l'antibiotique opère de manière totalement indépendante aux défenses immunitaires.

Alors que théoriquement prometteurs, les vaccins anti-staphylocoques ont montré des limites d'efficacité à cause des variations génétiques chez les espèces de Staphylococcus et la durée limitée d'efficacité des anticorps produits. Le développement et le test de vaccins plus efficaces est en cours...

Thérapie génique

La thérapie génique est une alternative plus récente qui pourrait résoudre les problèmes de résistance.