Le syndrome de Down, aussi appelé trisomie 21, est une maladie chromosomique congénitale provoquée par la présence d'un chromosome surnuméraire pour la 21 paire. Ses signes cliniques sont très nets, on observe un retard cognitif, associé à des modifications morphologiques particulières.
C'est l'une des maladies transmises génétiquement les plus communes, avec une prévalence de 9,2 pour 10 000 naissances vivantes, aux USA. L’incidence est d'environ 1 pour 800 naissances, toutes grossesses confondues et varie en fonction de l'âge de la mère : environ 1/1500 à 20 ans, 1/900 à 30 ans et 1/100 à 40 ans.
L'un des traits les plus notables est le déficit du développement cognitif, mais aussi un ensemble varié d'autres malformations congénitales comme des cardiopathies. Le QI des enfants atteints de syndrome de Down est extrêmement variable.
Près de 30 % des patients souffrent de complications dites « orthopédiques » imposant l'hospitalisation et le pourcentage (hanches) devrait croître au prorata de l'allongement de l'espérance de vie de tous. Les anomalies musculo-squelettiques sont volontiers source de complications, luxations, dysplasie acétabulaire, instabilité articulaire.
Historique
Le médecin britannique John Langdon Down (1828-1896) publie en 1866 un article intitulé Observations sur une classification ethnique des idiots dans lequel il classe les idiots selon des caractéristiques physiques et ethniques et dans lequel il donne une description clinique détaillée de la maladie qu’il appelle « idiotie mongoloïde » : « Un très grand nombre d'idiots congénitaux sont typiquement mongols [...] Les cheveux ne sont pas noirs, comme chez les vrais Mongols, mais de couleur brune, raides et étriqués. La face est plate et large, et dénuée de proéminence. Les joues sont rondes et élargies latéralement. Les yeux sont placés en oblique, et les canthi internes sont anormalement distants l'un de l'autre. La fissure palpébrale est très étroite. Le front est plissé transversalement [...] Les lèvres sont larges et épaisses avec des fissures transversales. La langue est longue, épaisse, et râpeuse. Le nez est petit. La peau à une teinte légèrement jaunâtre, déficiente en élasticité, donnant l'apparence d'être trop large pour le corps [...] il ne peut y avoir aucun doute que ces caractéristiques ethniques sont le résultats d'une dégénérescence [...] Le type mongolien d'idiotie représente plus de 10 pour cent des cas qui se sont présentés à moi. Ce sont toujours des idiots congénitaux, et jamais la conséquence d'accidents après la vie intra-utérine [...] Ils ont une capacité considérable d'imitation [...] Ils sont comiques [...] Ils sont habituellement capables de parler; le langage est simplet et indistinct, mais peut être amélioré grandement par une méthode bien dirigée de gymnastique de la langue. La faculté de coordination est anormale, mais pas si défectueuse qu'elle ne puisse être grandement renforcée. »
Les médecins français Marthe Gautier, Raymond Turpin et Jérôme Lejeune publient en 1959 un article dans lequel ils décrivent que la maladie est causée par la présence d'un chromosome supplémentaire, il y a trois chromosomes 21 au lieu de deux. C'est la première anomalie génétique décrite chez l'homme, et c'est la première maladie pour laquelle est mise en évidence la relation entre le génotype et le phénotype. Elle est renommée par Lejeune, « trisomie 21 », « tri » voulant dire « trois » et « some » voulant dire « chromosome », c’est-à-dire « trois chromosomes 21 ».
Mâchoire étroite, entraînant, en l'absence d'opération, une gêne considérable (langue épaisse) et l'amenant, surtout chez l'enfant, à la sortir fréquemment de la bouche (protrusion de la langue).
Mains barrées d'un seul pli palmaire très marqué, doigts courts.
L'hyperlaxité ligamentaire est généralisée.
La croissance et le développement sont retardés avec le début de la marche habituellement observé seulement à l'âge de 2 ou 3 ans.
Des malformations d'organes
Très fréquentes et devront être recherchées dès le diagnostic de certitude posé (par le caryotype, voir plus bas) : canal atrio-ventriculaire, atrésie digestive, anomalies urinaires, oculaires, ostéo-articulaires.
Psychomotricité
Le retard mental est hétérogène : QI est généralement situé entre 20 et 60 alors qu'un QI moyen est de 100. Le QI peut être supérieur, notamment par acquisition (stimulations adaptées), mais en ce cas, on ne parle plus de retard mental au-dessus de 69.
Les acquisitions sont retardées (marche vers 2 ans, langage)
Le développement des aptitudes sociales et affectives est, dans la grande majorité des cas, normal.
Croissance
La taille définitive est le plus souvent inférieure à la moyenne.
L’adolescence et la puberté, vont entraîner comme chez les autres jeunes, des comportements sexuels et affectifs qui demanderont à être accompagnés, expliqués par les adultes. Des groupes de parole avec un professionnel peuvent leur permettre d’avancer dans la construction de leur identité d’adolescent et d’adulte.
La présence d'un troisième chromosome 21 est la cause de la pathologie. Le mécanisme de la présence du chromosome supplémentaire est important à connaître pour le conseil génétique. La réalisation du caryotype permet de connaître le mécanisme.
Trisomie 21 libre
La formule chromosomique de la personne atteinte de trisomie 21 est donc 47, 21+. Le chromosome 21 supplémentaire vient presque toujours de la mère. L'origine de cette maladie génétique se situe lors de la gamétogénèse, et plus précisément à la mauvaise répartition des chromosomes homologues au cours de la première métaphase de la méiose. Un des gamètes ainsi formé comportera deux chromosomes de la 21 paire, au lieu d'un seul, ce qui, après fécondation de ce gamète par un autre « normal » formera une cellule œuf dont la 21 paire possède 3 chromosomes.
Trisomie 21 par translocation
Translocation d'un bras du chromosome 21 sur le chromosome 14
Il s'agit de la fusion de deux chromosomes 21 par le mécanisme dit de translocation. Il s'agit donc d'un chromosome apparent ayant le contenu génétique de deux chromosomes. La formule chromosomique de la personne atteinte de cette forme de trisomie 21 est donc 45,XY der(21)t(21;21) ou 45,XX der(21)t(21;21).
La trisomie 21 par translocation est toujours héritée de l'un des parents. Il faut dans ce cas pratiquer un caryotype chez les parents si l'on veut identifier le porteur de l'anomalie.
Évaluation anténatale du risque de trisomie 21
La trisomie 21 est la cause la plus fréquente de retard mental responsable de 25 % des handicaps mentaux chez les enfants d’âge scolaire . Il s’agit, parmi les anomalies chromosomiques observées en cours de grossesse, de celle dont l’incidence est la plus élevée : aux alentours de 1/770 naissances soit 1,3/1000 naissances. Actuellement, avec l'utilisation des techniques modernes de dépistage la proportion a été repoussée à 1/2000 naissances. En France on relève de 65 000 à 70 000 individus porteurs de la trisomie 21.
Le principe de l'évaluation consiste donc à évaluer le risque de trisomie 21 afin de pouvoir décider si le risque de la ponction est tolérable. Le but de l'évaluation du risque est, lorsque le risque est élevé, de permettre aux futurs parents de décider ou non de pratiquer une amniocentèse afin de faire le diagnostic. Le seuil de tolérance est un choix arbitraire, il est en effet difficile de comparer le risque de tuer un fœtus sain avec celui de permettre la naissance d'un enfant trisomique.
Le but des examens de dépistage est en fonction d’un ou de plusieurs paramètres cliniques ou para-cliniques, de séparer les femmes enceintes en deux sous populations :
Une population dont le risque est jugé bas et pour laquelle on va s’abstenir de réaliser tout prélèvement invasif en lui expliquant néanmoins que le risque nul n’existe pas et qu’elle doit donc ne pas méconnaître le fait qu’un risque minime persiste.
Une population estimée à haut risque pour laquelle un examen invasif va être proposé au couple après information concernant le risque lié à la méthode de diagnostic employée.
L'évaluation d'un risque fait appel à des méthodes statistiques et de probabilités suivantes :
Avoir des signes pertinents, c'est-à-dire connaître la sensibilité, la spécificité, la valeur prédictive positive et négative et enfin la prévalence du signe.
Pouvoir calculer la probabilité individuelle qu'a un patient d'avoir une pathologie donnée après passage d'un test de dépistage et en partant d'un risque initial déterminé dans la population à laquelle appartient ce patient : utilisation du théorème de Bayes.
En pratique, le calcul du risque de trisomie 21
Le calcul du risque est basé sur le risque a priori qui est fonction de l'âge gestationnel et l'âge de la mère. En effet, le risque de trisomie 21 diminue durant la grossesse car environ 30% des fœtus atteints de trisomie 21 décèdent in utero.
Âge maternel
Terme de la grossesse en semaines
12
16
20
40
20
1068
1200
1295
1527
25
946
1062
1147
1352
30
626
703
759
895
31
543
610
658
776
32
461
518
559
659
33
383
430
464
547
34
312
350
378
446
35
249
280
302
356
36
196
220
238
280
37
152
171
185
218
38
117
131
142
167
39
89
100
108
128
40
68
76
82
97
41
51
57
62
73
42
38
43
46
55
Avant le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque pré-test. Après le test, une femme a un risque d'avoir un fœtus atteint de trisomie 21 : c'est le risque post-test. Le rapport de vraisemblance ou likehood ratio est le nombre multiplicateur qui permet de passer du risque pré-test au risque post-test.
Si un signe est présent dans 50% des fœtus atteints de trisomie et 5% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 10 c'est-à-dire que le risque est multiplié par 10. Le rapport de vraisemblance est aussi vrai dans l'autre sens. Si un signe est présent dans 20% des fœtus atteints de trisomie et 40% chez les fœtus non atteints, le rapport de vraisemblance est de 0,5 c'est-à-dire que le risque est divisé par 2.
Il faut aussi être sur que les signes utilisés ne soient pas liés entre eux c'est-à-dire que l'un ne dépend de l'autre. Il faut que les signes soit statistiquement indépendants.
Le risque intégré effectué par certains obstétriciens c’est-à-dire le risque donné par la mesure de la clarté nucale et le risque donné par les dosages de l'H.C.G et de l'alpha-fœto-protéine (la prise de sang proposée en France à toutes les femmes enceintes) est l'intégration de tous les rapports de vraisemblance. Il nécessite l'utilisation de logiciel qui élimine le risque maternel dans un des deux calculs.
Le risque à partir duquel on réalise un caryotype dépend des pays ; il est de 1/300 en Angleterre et de 1/250 en France.
Les différents signes
Disposer de signe pertinent: ce tableau inspiré de l'article paru dans le British Medical Journal résume l'ensemble des signes disponibles dans le cadre d'un dépistage du syndrome de Down. Les marqueurs en italique sont en cours d'évaluation.
Différents marqueurs pour le dépistage de la trisomie 21
Marqueurs
Facteur de risque
Maternel
Âge maternel
Augmente avec l'âge (Age est utilisé dans l'algorithme du calcul intégré)
Cette technique d'évaluation de la trisomie 21 (et des autres aneuploïdies) doit beaucoup au Professeur K. Nicolaides de la Fetal Medicine Foundation de Londres.
Le marqueur échographique utilisé est la clarté nucale. La technique de mesure doit répondre à des critères stricts.
Il existe un autre marqueur échographique mais de mesure plus délicate : l'os propre du nez.
Vessie normale chez un embryon de 12 semaines
Biologie
Les substances utilisées sont l'HCG libre et la PAPP-A (pregnancy-associated plasma protein A)
Les signes du second trimestre
Échographie
Aucun signe échographique n'est symptomatique de la trisomie 21. Toutefois, on peut quelquefois mettre en évidence un certain nombre d'anomalies mineures ou majeures qui se rencontrent plus fréquemment dans cette maladie chromosomique.
épaisseur de nuque supérieure à 6 mm à 20 semaines,
écartement important entre le premier et le deuxième orteil,
brièveté de la deuxième phalange du cinquième doigt (brachymésophalangie),
langue protruse...
Anomalies majeures :
des malformations cardiaques (canal atrio-ventriculaire et en particulier) (dans 40% des cas),
des sténoses digestives (dans 10 à 18 % des cas) (image en « double bulle » de sténose duodénale).
Biochimie
L'évaluation se fait entre 14+0 semaines d'aménorrhée et 17+6 semaines d'aménorrhée. Les marqueurs utilisés sont l'alpha-fœtoprotéine et l'HCG libre. Certains laboratoires ajoutent l'estriol plasmatiques mais l'ajout de ce troisième marqueur n'augmente la sensibilité et est de fait peu employé. Cette technique d'évaluation par trois marqueurs sériques se nomme le triple test. Certains laboratoires pondèrent le résultat en fonction du poids de la patiente et/ou du nombre de cigarettes fumées par jour.
Diagnostic
Le diagnostic ne peut se faire que par la mise en évidence du chromosome 21 supplémentaire par le caryotype. Au premier trimestre par un prélèvement de trophoblaste qui est fait à partir de 11 semaines jusqu'à 14 semaines. Au-delà, le risque d'avortement iatrogène augmente de façon importante. Avant il est de 1% comme pour l'amniocentèse. Après il faut une ponction de liquide amniotique pour examiner les cellules du fœtus. Lorsque la date d'accouchement est proche, il faut effectuer une ponction de sang fœtal en ponctionnant le cordon ombilical car la réalisation du caryotype ne demande que quelques jours alors qu'il faut plusieurs semaines par l'amniocentèse.
Conseil génétique
Conséquences
Plusieurs études conduites aux États-Unis ou au Royaume-Uni ont montré que 90 à 93 % des grossesses ayant donné lieu au diagnostic du syndrome de Down ont été interrompues. Ces chiffres donnent parfois lieu à des accusations d'eugénisme. Certaines associations de défense des personnes handicapées font valoir que ces avortements envoient un message très dévalorisant aux personnes affectées : « il est préférable de ne pas exister que d'avoir un handicap » .
La vie sociale du sujet atteint
Les personnes atteintes du syndrome ont une vie plus difficile que la moyenne : elles sont bien sûr victimes de leur retard physique et intellectuel, mais plus souvent encore du regard inquiet ou hostile que certains portent sur leur anomalie qui n'est pourtant pas contagieuse et qui est plus familière et moins désespérante pour les familles que bien des affections congénitales.
Les trisomiques ont besoin de développer une vie affective et sociable, comme tout un chacun. Il est nécessaire pour les familles de prendre le conseil de spécialistes qui les aideront à susciter et à encourager les progrès intellectuels et physiques (rééducation musculaire, activités physiques adaptées) du sujet.
Entre autres règles de communication, il est recommandé de s'exprimer par des phrases claires et concises, de répondre aux questions avec pertinence et avec un délai court.
On a longtemps caché dans des lieux spécialisés les enfants atteints du syndrome de Down. Leur existence était alors terrible et très brève, leur espérance de vie moyenne ne dépassait pas l'adolescence. Autant que possible il est conseillé de ne pas cantonner les enfants trisomiques à la fréquentation d'un milieu spécialisé : de nombreuses études montrent que le contact de l'école et d'enfants ordinaires a une influence extrêmement positive sur le développement général et sur le quotient intellectuel du sujet atteint de trisomie (QI allant de 20 à 80 environ, selon divers paramètres, notamment les stimulations intellectuelles offertes par l'environnement). Avec une prise en compte de leurs insuffisances physiologiques et en les traitant comme les êtres pensants et aimants qu'ils sont, la médecine parvient aujourd'hui à leur donner une espérance de vie presque normale et il n'est pas rare qu'ils prennent une place dans la vie active.
L'OMS qualifie un Qi entre 50 et 69 de retard léger : ces personnes connaissant des difficultés scolaires, sont cependant capables de s'intégrer à la société de façon autonome à l'âge adulte. Les personnes stimulées et correctement traitées atteignant un nombre supérieur sont donc considérées a contrario comme "normales" sur le plan intellectuel.
Trisomiques 21 célèbres
Pascal Duquenne, acteur, lauréat (ex-æquo avec Daniel Auteuil) du prix d'interprétation masculine au Festival de Cannes 1996 pour son interprétation dans le film Le Huitième Jour de Jaco Van Dormael.
Chris Burke, acteur américain connu pour avoir joué pendant quatre saisons, le rôle de Corky dans la série télévisée Corky, un adolescent pas comme les autres (1989).
Nathalie Nechtschein, écrivaine et poète française, dont l'un des textes se retrouve sur l'album D'Elles de Céline Dion.
Stéphane Ginnsz, premier acteur trisomique à obtenir, en 1995, le premier rôle dans un film intitulé Duo, racontant l'histoire d'un jeune garçon trisomique amoureux d'une violoniste et dont le rêve serait de pouvoir un jour l'accompagner au piano. Vainqueur du prix Martin Scorsese et du prix Warner Bros Pictures, finaliste au Festival international de films de Chicago pour les enfants (le tout en 1996), et nommé pour un prix de l'Association pour personnes à handicaps sévères (en:TASH (organization) en:Award) (1997).
Pablo Pineda, première personne trisomique à obtenir une licence en psycho-pédagogie, Conseiller social à la mairie de Malaga et enseignant, élu personnalité de l'année par le journal El Pais 2004, nommé au festival de San Sebastian pour son rôle dans le film "Yo tambien" 2009, il définit la trisomie comme "une caractéristique personnelle supplémentaire"
Place de la chirurgie orthopédique
Les soucis « orthopédiques » sont en grande partie liés à la laxité ligamentaire et à ses conséquences au niveau
La luxation de hanche du sujet atteint de syndrome de Down est
Rarement douloureuse au début, mais peut le devenir à la longue.
Le traitement est difficile, car la luxation se reproduit de manière non exceptionnelle.
L'orthèse de contention non chirurgicale est rarement efficace, tandis que le plâtre pelvicrural peut permettre à la hanche de se stabiliser en position de réduction.
La réduction par abord direct avec capsuloraphie d'une capsule volontiers tenue et les ostéotomies fémorale et pelvienne peuvent assurer la stabilité de la hanche (Bennet GC, Rang M, Roye DP and Aprin H., 1982).
L'épiphysiolyse de hanche est aussi connue en association avec le syndrome de Down.
L'hypothyroïdie peut être un facteur prédisposant, et la fonction de la thyroïde serait volontiers étudiée chez l'enfant atteint de syndrome Down et d'épiphysiolyse.
Le traitement est la fixation (vis) in situ, avec son risque de faillite du matériel.
Les indications de prothèse de hanche encore rares font clairement ici la preuve de leur intérêt.
Le vieillissement général de la population (espérance de vie) devrait en voir multiplier les indications ici chez des sujets encore « jeunes » (dysplasie).
Le risque septique paraît très raisonnable, voire identique au reste de la population, même si d'exceptionnelles et redoutables complications post-opératoires peuvent en faire le lit (pneumopathie, ventilation assistée, fistule de hanche).
Instabilité de rotule
Pieds plats
Recherche
Trisomie 21 et mémoire
Les personnes porteurs de la trisomie 21 auraient une moindre activité du gyrus denté de l'hippocampe. Ceci serait l'une des explications de la déficience variable de la mémoire de ces sujets.
Des gènes surexprimés seraient en cause et notamment ceux de la cystathionine beta synthase (CBS) et DYRK1A. Des travaux pour mettre au point des inhibiteurs de la CBS et DYRK1A sont en cours.
Trisomie 21 et tumeurs
La trisomie 21 diminuerait le risque de développer des tumeurs solides. Cela serait (au moins pour les cancers intestinaux) la surexpression d’un gène présent en trois exemplaires (du moins dans un modèle expérimental de souris de laboratoire caractérisée par une centaine de gènes orthologues du chromosome humain 21), qui réprime (de 44 % chez cette souris) la croissance tumorale dans les cancers intestinaux. Le gène Ets2, déjà identifié comme oncogène semble en cause (quand il est inactivé chez des souris mutées, le nombre de tumeurs devient inversement proportionnel au nombre de copies de Ets2 fonctionnelles, et à la quantité de ses ARN messagers).
Divers
Plusieurs sculptures de la terrasse des éléphants à Angkor Thom représenteraient des personnes ayant le morphotype des trisomiques 21.
