Cancer colorectal héréditaire sans polypose - Définition

Causes

Les causes du syndrome HNPCC sont génétiques. elles sont dues à des mutations sur les gènes MMR (Mismatch repair), c’est-à-dire les gènes impliqués dans la réparation des erreurs de réplication de l'ADN. Ces gènes sont:

La mutation est autosomale dominante et augmente de façon importante la prédisposition au cancer du colon. Si la mutation est présente chez un homme, il a un risque de 70% à 80% de développer un cancer colorectal avant 70 ans. Si la mutation est présente chez une femme, elle a un risque de 30 à 40% de développer un cancer colorectal, et de 30 à 40% de développer un cancer de l'endomètre, avant 70 ans. Ces personnes ont également un risque de développer d'autres cancers en relation avec le syndrome HNPCC, mais avec une fréquence très inférieure. Il est donc essentiel de savoir que ce n'est pas parce qu'on porte une mutation associée au syndrome HNPCC qu'on développera avec certitude un cancer au cours de sa vie.

Diagnostic génétique

Lors d'un cancer du colon avec un passé familial évident, la tumeur retirée du patient est alors découpée en fines couches puis fixée sur une lame en paraffine. Les coupes peuvent être ainsi conservées pendant plusieurs années. De ces lames, on peut extraire l'ADN tumoral des cellules tumorales. Sur cet ADN, en premier lieu, on étudie la stabilité de microsatellites définis selon des critères internationaux. Il existe 2 statuts possibles:

• MSI-L (MicroSatellite Instability Low): Les microsatellites sont soit tous stables ou très peu instables.
• MSI-H (MicroSatellite Instability High): Les microsatellites sont très instables.

Par convention, un patient est défini MSI-H quand 40% des microsatellites sont instables.

Les microsatellites sont des courtes séquences d'ADN des chromosomes formées de la répétition d'un motif lui-même constitué de une à quatre bases. Les plus étudiés sont les répétitions (CA)n. Très polymorphes, ce sont de bons marqueurs pour la cartographie génétique. Les microsatellites étudiés sont:

• BAT25
• BAT26
• NR40
• D5S346
• D2S123
• D17S250
• NR21
• NR22
• NR24

Bat25, BAT26 sont des répétitions mononucléotidiques et sont quasimonomorphes. Les microsatellites instables sont ceux dont la réplication des séquences répétées s'est mal déroulée. L'ADN polymérase a des difficultés à répliquer des répétitions de nucléotides en particulier les Poly A. Si la protéine MLH1 ou MSH2 est mutée, il n'y pas pas de correction des erreurs de la réplication de l'ADN. En règle générale, les séquences de microsatellite sont raccourcies.

Selon les écoles et les différents avis des biologistes, seuls 5 microsatellites peuvent suffire à définir un statut MSI-H. Selon une publication de Richard Hamelin, Multipopulation Analysis of Polymorphisms in Five Mononucleotide Repeats Used to Determine the Microsatellite Instability Status of Human Tumors, seuls BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27 suffisent à définir le statut MSI.

Quand un patient est MSI-H, en règle général on lance le séquençage du gène hMLH1 et hMLH2 en premier, car ce sont les gènes les plus souvent mutés.

La localisation su gène MLH1 est en 3p21.3, c’est-à-dire sur le petit bras du chromosome 3. Il est composé de 19 exons et 18 introns. Il fait 57359 paires de bases. On compare alors le gène d'origine tumoral à un gène de référence.