La cathédrale d’Orvieto se dresse au sommet de la colline d’Orvieto et domine les autres édifices. Le Duomo dédié à l’Assomption de la Vierge Marie, est une des œuvres les plus grandioses de l’architecture médiévale italienne. De style gothique, elle est notamment célèbre pour sa façade, ainsi que pour la chapelle de Saint Brice – Cappella San Brizio – décorée des fresques de Fra Angelico et Luca Signorelli.
La première pierre fut posée le 13 novembre 1290 par le pape Nicolas IV. Dénommée pendant plus de quatre siècles Santa Maria delle Stella – Sainte Marie de l’Étoile – elle fut rebaptisée Santa Maria Assunta in Cielo au XIXe siècle.
Durant la première période de la construction, les travaux ont été dirigés par Fra’ Bevignate mais c’est avec l’arrivée de Lorenzo Maitani (1308) que des modifications radicales au projet initial furent introduites avec la mise en œuvre d’un plan gothique en croix latine. Toujours de Maitani est la façade imposante à trois gables et trois pignons (1310). L’achèvement du transept fut réalisé avec la chapelle du Corporal (1350-1355) et la chapelle de Saint Brice (1408) . D’autres artistes illustres se manifestèrent à Orvieto comme Andrea Pisano en 1347, Andrea Orcagna en 1359, Antonio Federighi (de 1415 à 1456) et Antonio da Sangallo le Jeune qui refit le pavement de la cathédrale.
En 1890, on voulut revenir à une certaine pureté originelle en retirant des éléments postérieurs datant du Moyen Âge tardif et de la Renaissance.
L’intérieur est de type basilical à trois nefs divisées par dix colonnes et deux pilastres de basalte noir et de travertin blanc, ornés de riches chapiteaux, dont certains réalisés par Fra Guglielmo de Pise et Ramo di Paganello. D’une longueur de 90 mètres et large de 33 mètres pour une hauteur de 34 mètres, la cathédrale mêle les formes romanes du dessin primitif et l’élancement ogival du chœur, le tout éclairé par douze ouvertures situées au-dessus des galeries par des grandes ouvertures absidiales. Le pavement, en calcaire rouge de Prodo, s’étend de l’entrée jusqu’à l’abside et donne une illusion de longueur plus importante qu’en réalité.
Après les fonts baptismaux (1390-1407) de Luca Giovanni, la vasque d’eau bénite (1485) d’Antonio Federighi et les cinq chapelles semi-circulaires des nefs latérales, revêtues de fresques (XIVe et XVe siècles), la croisée du transept héberge 6 statues : une Pietà d’Ippolito Scalza (1579), un Christ à la colonne de Gabriele Mercanti (1627), une Madone de Raffaello da Montelupo (1563), un Ecce Homo également de Scalza, et deux statues d’Adam et Ève de Fabiano Toti.
Dans le chœur de l’église, au centre, domine un crucifix en bois de l’école de Maitani et, sur les parois, des sculptures sur bois dans le style gothique de Giovanni Ammannati da Siena (1331-1340). Ugolino di Prete Ilario décora les parois de la tribune avec des scènes de la Vie de Marie (1370-1384). Derrière la tribune, des vitraux de Giovanni di Bonino d’Assise achevés en 1334 garnissent la fenêtre de 16 mètres de haut et de 4,50 mètres de large. De 1608 à 1896 se trouvait sur la partie gauche du maître-autel L'Annonciation de Francesco Mochi qui maintenant est déplacée dans le musée de la cathédrale.
Dans le bras gauche du transept, s’ouvre la chapelle du Corporal (1350-1355) qui tire son nom du reliquaire du Corporal, réalisé par Ugolino di Vieri en argent recouvert d’émaux translucides, qui contenait la petite nappe d'autel du miracle de Bolsena. En 1263, un prêtre de Bohème, incrédule sur la transsubstantiation, vit du sang suinter de l’hostie pendant la messe qu'il disait et tacher le corporal qui recouvrait l’autel. Le pape Urbain IV demanda qu’on transporte le corporal à Orvieto. En réalité, le linge sacré est désormais exposé dans le tabernacle en marbre (1358) placé sur l’autel. Le cycle de fresques d’Ugolino di Prete Ilario qui décore la chapelle raconte l’histoire du Corporal. On y trouve la Madonna dei Raccomandati le chef-d'œuvre de Lippo Memmi.
Du côté droit de la croisée, on peut accéder à la Cappella Nova ou Cappella San Brizio (1408) – la chapelle Saint-Brice – qui figure parmi les plus importants témoignages de la peinture italienne. La conception spatiale particulière de la chapelle et le cycle de fresques qui la décorent, réalisées en partie par Fra Angelico (1447-1449) et achevées par Luca Signorelli (1499-1504), font de cette chapelle un cas unique dans l’art italien. Signorelli conçut la chapelle comme une sphère où, autour de l’observateur, tous les points ont la même importance. Le peintre, se conformant au programme des chanoines de la cathédrale, cherche à frapper l’imagination des fidèles dans la tradition de la peinture médiévale, en donnant une vision prémonitoire de la fin du monde où l’Humanité devra subir le châtiment de la justice divine.
Toute l’eschatologie chrétienne est résumée en cinq scènes de l'Apocalypse et du Jugement dernier : le Storie dell'Anticristo, il Finimondo, la Resurrezione della carne, i Dannati, gli Eletti, il Paradiso et L'Inferno. Tandis que Fra’Angelico s’attache dans ses deux panneaux à un soin extrême du détail, Signorelli recherche l’effet d’ensemble, par exemple dans le Jugement dernier, accompagné de représentations de type architecturaux comme la colonnade de la partie inférieure ou bien les fenêtres où apparaissent des personnages illustres (Dante, Virgile, Ovide qui lisent des livres ou des codex, et Empédocle regardant au-dehors de son cadre, tous appuyés sur le rebord), en un jeu d’illusions et de perspective qui donne la sensation d’entrer dans la scène peinte. Dans ses compositions, et notamment dans l’Enfer, Signorelli, s’inspirant de Dante, cherche moins à rendre la gloire divine qu’à exprimer le sentiment des êtres humains devant une réalité terrifiante. L’artiste se concentre ainsi sur les êtres qui souffrent dans leur âme et leur corps, dépeint dans un style naturaliste, et qui supplient en exprimant une vaine révolte contre leur sort.