Elle consiste en un immense triptyque gothique d’où ressortent des bas-reliefs, servant de base architecturale, et des mosaïques dont les couleurs exaltent toute la façade. Son ossature est constituée de quatre pilastres entre lesquels s’ouvrent trois portails surmontés de gâbles qui rejoignent une galerie à arches trilobés divisant horizontalement la façade. La partie supérieure est caractérisée par une splendide rosace centrale et se termine par trois pignons répétant le motif des trois gâbles inférieurs et séparés par des pinacles reposant sur les pilastres. Ces différents éléments sont surmontés de statues de saints.
Vers 1320-1330 furent réalisés les bas-reliefs qui ornent les quatre pilastres de la base, entre les portes, et qui sont d’une richesse exceptionnelle. Y sont représentées, dans un entrelacs de tiges et de feuilles d’acanthe, des thèmes de l’Ancien et du Nouveau Testament. Le premier pilier raconte la création du monde, Adam et Ève, Caïn et Abel, la vie de l’Homme après le péché originel - où l’on aperçoit probablement Maitani lui-même en train de dessiner. Le second raconte la vision d’Abraham ou de Jessé : le patriarche voit se dérouler l’histoire à venir, peuplée des rois et des prophètes pour aboutir finalement à la venue du Sauveur. La vision de Jacob présentée dans le troisième pilier s’attache au Nouveau Testament : des anges contemplent en adoration différents épisodes de la vie de Jésus, depuis l'annonciation et l’incarnation jusqu’à la crucifixion et la résurrection. Le quatrième pilier est consacré au jugement dernier : la résurrection des morts, les justes conduits au Paradis où ils sont admis à contempler la gloire de Dieu, les Saints, les Apôtres, Jean et Marie devant le Rédempteur, tandis qu’en bas à droite figurent les damnés et les réprouvés conduits en Enfer.
Sur les pilastres au-dessus des bas-reliefs, apparaissent quatre statues en bronze de Lorenzo Maitani, l’ange, le lion, l’aigle et le taureau symbolisant les quatre évangélistes.
Œuvre de Andrea Orcagna en 1358, la splendide rosace à double cercle de colonnettes séparés par des arcs montre au centre le visage du Rédempteur. Les figures des quatre docteurs de l’Eglise ornent les angles du carré dans lequel s’inscrit la rosace, et que bordent 52 têtes de saints en reliefs du XIVe siècle. A gauche et à droite de la rosace, les statues de marbre des douze prophètes datent de la même période et sont surmontées des statues en travertin des douze apôtres exécutées en 1556.
Toute la façade est ornée de mosaïques qui accompagnent les éléments architecturaux en développant sur de grands espaces des thèmes de la vie de la Vierge. Ces mosaïques confèrent à la façade sa splendeur notamment quand les rayons du soleil viennent l’illuminer. Au-dessus du portail central, est représentée l’Assomption de la Vierge tandis que le portail de gauche montre le baptême du Christ et celui de droite la Nativité de Marie. Sur les côtés des gâbles des portes latérales, on peut voir à gauche l’Annonciation et à droite Saint Joachim et Saint Anne. Au niveau de la rosace, la partie gauche présente le mariage de la Vierge et la partie droite la présentation de Jésus au Temple. Au sommet triangulaire, au-dessus de la rosace, figure le Christ couronnant la Madone reine des anges et des saints.
La porte centrale en bronze a été sculptée par Emilio Greco sur le thème des œuvres de miséricorde (1964) et a été installée en 1970 à la place des anciennes portes en bois, une fois apaisée la controverse sur ce remplacement.
Les flancs de la cathédrale montrent l’alternance de marbres blanc et noir (typiques des édifices italiens comme le Duomo de Sienne, celui de Florence et des cathédrales ligures) : celui de droite s’ouvre dans la porta di Postieria, magnifique portail ogival de style pisan, ayant appartenu probablement à Santa Maria de Episcopatu, l’église démolie sur laquelle fut érigée la cathédrale. Le côté gauche s’enrichit de la statue en marbre de la Sybille Eritrea d’Antonio Federighi.