Chorée de Huntington - Définition
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Historique
La maladie a été décrite dès le XIXe siècle et son origine génétique suspectée. George Huntington en fit la description la plus complète en 1872, donnant son nom à cette affection.
Anatomie pathologie
Les lésions dans le cerveau sont caractérisées par une atrophie et une perte de neurones atteignant la région du striatum, essentiellement dans le noyau caudé et le putamen. D'autres régions cérébrales sont également concernées.
Au microscope, on peut observer même à un stade précoce des inclusions dans le cytoplasme et les noyaux cellulaires contenant de la polyglutamine et de la huntingtine.
Cause
Il s'agit d'une mutation du gène IT15 situé sur le locus p16.3 du Chromosome 4. Cette mutation consiste en une expansion ou répétition de la séquence du trinucléotide CAG ou extension polyglutamique. La taille normale est une répétition de la séquence CAG moins de 26 fois. Si le trinucléotide est répété entre 27 et 35 fois (allèle intermédiaire), la personne ne développera pas la maladie mais peut la transmettre à ses enfants via la gamétogénèse. Si le trinucléotide est répété entre 36 et 40 fois (allèle mutant), la personne a de grands risques de développer la maladie. Si elle est supérieure à 40, la maladie surviendra assurément.
Il existe une corrélation entre le nombre de répétitions du codon et l'âge de survenue. Le nombre est supérieur à 60 dans la forme juvénile de Chorée de Huntington. L'homozygotie ne modifie pas l'âge de début de la maladie mais elle semble progresser plus rapidement. Le génotype ne parvient cependant pas à expliquer totalement l'âge d'apparition des premiers signes et il existe probablement des facteurs environnementaux qui ne sont pas connus.
La transmission se fait de manière autosomique dominante. Le phénomène d'anticipation apparaît surtout lors de la transmission paternelle. Ce phénomène d'anticipation apparaît au cours de la spermatogenèse. Les recoupements font penser que 3 couples anglais arrivés en 1630 en Nouvelle Angleterre seraient à l'origine de plus de 1000 cas de la maladie, répartis sur 12 générations. Ceci est l'exemple de l'effet fondateur d'une néomutation s'installant dans une population.
Ce gène IT15 code pour une protèine, la huntingtine dont le rôle n'est pas clair. Chez les patients atteints, la huntingtine est modifiée.
Cette répétition est la seule mutation connue responsable de la Chorée de Huntington mais il semblerait que certains cas de chorée de Huntington aient été référencés ayant des IT15 dits normaux. Trois autres gènes sont suspectés: Prp, Junct-3 et TBP.
Description
L'âge moyen de début des signes est compris entre 40 et 50 ans. Le quart des malades verront les premiers signes apparaître après 50 ans, et quelques uns après 70 ans. Il existe une forme juvénile de chorée de Huntington qui débute avant 20 ans. Cette forme compte pour 10 % des malades atteints. Le nombre de répétition CAG est inversement proportionnel à l'âge d'apparition des premiers troubles moteurs : plus le nombre est grand et plus la maladie apparaît tôt.
Le début se manifeste par des troubles subtils de la coordination des mouvements ou un changement d'humeur caractérisé par une tendance dépressive. Puis les mouvements anormaux deviennent évidents, entravant la vie professionnelle et obligeant souvent les personnes à abandonner leur travail. Des troubles cognitifs apparaissent, touchant plus l'organisation des tâches à effectuer que la mémoire. Un syndrome dépressif est fréquent pouvant conduire au suicide. Une dépendance s'installe. Tardivement les individus deviennent incontinents, muets et totalement dépendants pour la vie quotidienne. La mort survient 15 à 25 ans après l'apparition des premiers signes. L'âge moyen du décès est de 55 ans.
Les mouvements anormaux (chorée), caractéristiques de la maladie, peuvent cependant être inconstants ou transitoires, diminuant lorsque le sujet devient atone. Ils ne sont donc pas corrélés avec le stade évolutif. Ils sont souvent absents dans les formes du sujet jeune, rendant le diagnostic plus difficile. L'incapacité de maintenir un tonus musculaire constant est par contre un marqueur de gravité. Elle se caractérise en particulier par une pression variable au cours d'une poignée de main.
Des convulsions peuvent survenir, surtout chez le sujet jeune.
