En 1661, dans son testament et par sa grande fortune, le cardinal Mazarin demande la fondation sous Louis XIV, d'un collège devant recevoir soixante gentilshommes des nations réunies à l'obédience royale par les traités de Westphalie (1648) et le traité des Pyrénées (1659) (d'où le nom de collège des Quatre-Nations, qui sont l'Artois, l'Alsace, Pignerol et le Roussillon, avec la Cerdagne).
Colbert charge Louis Le Vau de dresser les plans du collège face à la cour carrée du Louvre de l'autre côté de la Seine.
La construction fut réalisée entre 1662 et 1688.
En 1796, le bâtiment accueille l'une des trois écoles centrales de Paris, sous le nom d’« École centrale des Quatre-Nations ». L’École est fermée en 1802, et en 1805, à la demande de Napoléon Ier, l'Institut de France s'installe dans le collège. Antoine Vaudoyer transforme la chapelle en salle pour les séances des académies.
Canal Académie est une Webradio liée à l'Institut. Elle a été créée en janvier 2004 par Jean Cluzel, ancien parlementaire et Secrétaire perpétuel de l’Académie des sciences morales et politiques de 1999 à 2004, avec le soutien de Pierre Messmer qui était le Chancelier. Elle commence à émettre à partir du 26 janvier 2005.
Plusieurs personnalités, le plus souvent des Académiciens, ont effectué des dons ou des legs à l'Institut, sous la forme de propriétés, de châteaux, résidences, de biens immobiliers ainsi que des collections d'œuvres d'arts. C'est à charge pour lui de perpétuer ces biens. L'Institut de France a organisé ces legs sous la forme de fondations chargés de la gestion de ces biens.
La plus importante et la plus ancienne est la fondation d'Aumale, créée suite au legs en 1886 effectué par Henri d'Orléans (1822-1897), devenu pleine propriété en 1897. Cette fondation est constituée du Domaine de Chantilly qui comprend le château de Chantilly, les collections du Musée Condé, la forêt de Chantilly ainsi que plusieurs biens immobiliers dans les environs de Chantilly. L'ensemble est géré par un administrateur et par un collège des conservateurs pour le musée Condé, constitué de 3 académiciens de trois académies différentes. En 2005, l'Institut a délégué la gestion du château et des grandes écuries à la Fondation pour la sauvegarde du domaine de Chantilly, fondation de droit privé qui a bénéficié d'un important investissement de Karim Aga Khan IV.
D'autres legs ont suivi :
D'autres propriétés ont été léguées directement aux Académies : le château d'Abbadie par Antoine d'Abbadie d'Arrast en 1897, la Maison de Louis Pasteur à Arbois (1992) à l'Académie des sciences, le Musée Marmottan par Paul Marmottan (1932), la villa Ephrussi par Béatrice Ephrussi de Rotschild (1934) et la Maison Claude Monet à Giverny (1966) à l'Académie des beaux-arts, et le château de Castrie (1985) à l'Académie française.