La ligne du Simplon est un passage historique, utilisé depuis longtemps entre la France et l'Italie, le trafic s'écoulait alors principalement par le col du Simplon et du Grand-Saint-Bernard. La route du col du Simplon fut construite par Napoléon Bonaparte peu après 1800, le col du Grand-Saint-Bernard était déjà utilisé par les Romains vers le IVe siècle.
La ligne Lausanne-Sion-Brigue fut construite entre 1857 et 1878, en plusieurs tronçons.
La première voie ferrée de cet axe fut le tronçon Martigny - Saint-Maurice - Le Bouveret, construit par la Compagnie de la Ligne d'Italie (LI) en 1859, appelée la (Ligne du Tonkin). En 1960, elle relia Sion puis Sierre en 1868. Ensuite, Saint-Maurice et Villeneuve furent reliés en 1860 par la Compagnie de la Suisse occidentale. En 1874, la Compagnie du Simplon racheta la LI et construisit la ligne de Sierre à Brigue entre 1877 - 1878.
La ligne fut progressivement doublée entre 1900 et 2004 :
C'est en 1880 que le projet de tunnel ferroviaire sous les Alpes entre Brigue et Domodossola à travers le massif du Simplon a pris une tournure plus concrète malgré nombre de critiques quant à cette entreprise gigantesque pour l'époque. Le projet comportait un tunnel et une galerie de plus petit diamètre en parallèle à une distance de 17 mètres pour évacuer les matériaux.
La Compagnie du Simplon fusionna en 1881 avec la Compagnie de la Suisse occidentale, cette nouvelle compagnie fusionna avec la Compagnie du Jura-Berne-Lucerne en 1890 pour donner la Jura - Simplon.
La ligne tiens une grand partie de son importance de par le tunnel du Simplon, celui-ci fut construit à partir de 1898 jusqu'en 1906. Reliant Brigue, à Iselle, dans la commune de Trasquera en Italie, il mesure 19,79 km, et est à double voie depuis 1922.