Le RC-45C fut engagé lors de la Guerre de Corée au sein du 91st Strategic Squadron, à partir de l'automne 1950. Suite à l'apparition du Mig-15, les missions de reconnaissance étaient en effet devenues trop dangereuses pour les Boeing B-29. Pendant quelques mois, les RB-45C s'acquittèrent de cette tâche, jusqu'à ce qu'un incident avec la chasse adverse ne restreigne les conditions d'utilisation. Après une nouvelle alerte six mois plus tard, les RB-45C furent finalement affectés à la reconnaissance nocturne début 1952. Peu de temps après ils furent retirés du front.
Au milieu des années 1950, plusieurs RC-45C effectuèrent des missions de reconnaissance au-dessus de l'Union soviétique à partir du Royaume-Uni.