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Une des causes les plus courantes de la mort des cellules nerveuses est la formation d'agrégats intracellulaires lors du vieillissement et de pathologiques telles que les maladies lysosomales ou la maladie d'Alzheimer. L'équipe de Frank Pfrieger à l'Institut des neurosciences cellulaires et Intégratives, a caractérisé ces agrégats et découvert de nouvelles pistes thérapeutiques pour les éliminer. Cette étude est publiée dans la revue Journal of Neuroscience.
Figure: Images de cellules nerveuses après marquage spécifique du cholestérol. Dans la maladie de Niemann-Pick Type C, le cholestérol s'accumule dans des structures ressemblant à des oignons qui ont été identifiées par microscopie corrélative. La cyclodextrine, qui est testée actuellement dans des études cliniques, permet aux neurones de se débarrasser des structures en "oignon" par leur libération dans l'espace extracellulaire.
© Frank W. Pfrieger
Le vieillissement ainsi que certaines pathologies cérébrales telles que les maladies lysosomales et la maladie d'Alzheimer, se caractérisent par l'accumulation anormale de lipides, de protéines et d'autres composants dans les cellules nerveuses. Jusqu'à présent, la localisation exacte de ces accumulations, leur contribution à la mort neuronale ainsi que les approches thérapeutiques permettant leur élimination, demeuraient inconnues. Un exemple type est la maladie de Niemann-Pick Type C (NPC). Les patients atteints de cette maladie génétique développent des symptômes neurologiques sévères en raison de la perte progressive des neurones. Au niveau des cellules, le dysfonctionnement des protéines NPC1 ou NPC2 provoque une accumulation du cholestérol et d'autres lipides dans les lysosomes. Ces structures régulent le besoin en substances essentielles des cellules par la digestion et le recyclage de divers constituants.
L'équipe de Frank Pfrieger de l'Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives à Strasbourg, apporte des informations inédites en utilisant des modèles expérimentaux de la maladie et des approches de pointe en microscopie optique et électronique. Les chercheurs montrent que le cholestérol et d'autres composants s'accumulent dans des structures intracellulaires de plusieurs centaines de nanomètres de diamètre qui ressemblent à des "oignons". Ces structures sont constituées de membranes concentriques composées d'un mélange de lipides et de protéines. Le stockage du cholestérol dans ces structures déclenche un cercle vicieux: en percevant une déficience en cholestérol les neurones augmentent leur synthèse propre, mais ce nouveau cholestérol est lui-même piégé dans les "oignons". Le résultat est une surcharge graduelle en cholestérol qui peut entrainer le dysfonctionnement et la mort des neurones.
Les chercheurs ont par ailleurs étudié comment la cyclodextrine arrive à contrecarrer l'accumulation du cholestérol dans les cellules. Cette substance est testée actuellement dans des études cliniques avec des patients NPC. L'équipe montre que la cyclodextrine enraye ces changements pathologiques. Etonnamment, ce composé permet aux neurones de se débarrasser des "oignons" par leur libération dans l'espace extracellulaire. Cette étude aide ainsi à comprendre comment l'accumulation de composants pathologiques provoque le mort neuronale, et présente de nouvelles cibles thérapeutiques pour des maladies lysosomales.
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