Renaissance et nouvelle prospérité au XVIe siècle. Vers 1513, l’abbé Quentin Benoît fait construire un refuge abbatial dans la ville de Mons. Il prouve rapidement son utilité car les guerres de religions sont dévastatrices pour les abbayes et lieux de cultes. En 1581 les Huguenots s’emparent de la ville de Saint-Ghislain. Des profanations s’ensuivent. De nombreux trésors artistiques sont perdus lors des furies iconoclastes : par trois fois Saint-Ghislain est assiégée. En 1627, la châsse des reliques du saint est cachée à Mons et y restera longtemps.
En 1656, un attentat au colombier de l’abbaye cause de grave dégâts : église et monastère sont presque entièrement détruits. Les moines vivent dans la pauvreté. Ce n’est au tournant du siècle que la situation s’améliore à nouveau. Joseph Havinne, abbé de 1700 à 1726, décide de tout rebâtir. La cinquième abbatiale du monastère est mise en chantier, mais un incendie en 1727 fait de nouveaux dégâts.Ghislain Levesques, abbé de 1727 à 1739, fait reconstruire, y ajoutant une bibliothèque.
En 1729 la construction, à Mons, de l’hôpital Sainte Élisabeth (avec sa chapelle) est terminée. Il est confié aux sœurs Augustines. C’est le seul bâtiment qui, au XXIe siècle, rappelle le souvenir de la florissante abbaye de Saint-Ghislain.
Les XIIIe et XIVe siècles sont des périodes de croissance et prospérité, marquée par l’élévation de l’abbé de Saint-Ghislain au rang de comte du Saint Empire en 1289, l’acquisition de nouvelles terres et des travaux de prestige. Par ailleurs, la ville de Saint-Ghislain, comme d’autres durant le XIVe siècle cherche à s’affranchir de la tutelle de l’abbaye. Des luttes de pouvoir et conflits judiciaires entre autorités civiles et l’abbaye ne sont pas rares. Ainsi en 1400 un important accord règle certaines coutumes et usages de biens publics à Saint-Ghislain. On différencie de plus en plus clairement l’abbaye de la ville de Saint-Ghislain.
Une grave famine en 1437, et une situation de guerre quasi permanente durant le XVe siècle - avec le passage fréquent d’armées dans le Hainaut - minent gravement la vie économique de la région en général et de l’abbaye en particulier. Les années les plus graves se situent autour de 1491 lorsque les Français et les Autrichiens se battent dans la région de Cambrai. Pillages et désordres s’ensuivent. L’abbaye est en déclin.
Les bâtiments sont vendus comme bien public, et sont acquis par un négociant parisien. Tout est démantelé. Certaines pierres sont utilisées sur le chantier du canal Mons-Condé. Il ne reste plus rien à Saint-Ghislain sauf une petite partie du mur d’enceinte.
L’hôpital et couvent (aujourd’hui Home Sainte-Élisabeth) construit par l’abbaye en 1729 est le seul souvenir important d’une institution séculaire qui fit la gloire et la prospérité de la ville de Saint-Ghislain. Sa chapelle de style néo-gothique renferme la châsse des reliques du saint fondateur de l’abbaye.
Sur la place de la ville se dresse la tour-clocher de l’ancienne église Saint-Martin. Construite comme église paroissiale par les moines de l’abbaye (vers 1565), elle fut détruite lors d’un bombardement de la dernière guerre mondiale (1940). La tour fut rénovée et est devenu l’espace Ockeghem, un centre culturel de la ville.
En date du 1 septembre 1796, l’abbaye de Saint-Ghislain est officiellement supprimée. Les moines l’avaient quittée en 1794 lors de l’entrée des troupes révolutionnaires françaises. Ils partent en exil (en Allemagne) emportant leurs manuscrits. La châsse de Saint-Ghislain se trouve à Mons. En 1797, 1600 ouvrages de la bibliothèque passent à la bibliothèque du département de Jemmapes dont Mons est la préfecture.