Le traitement étiologique (de la cause), lorsqu'il est possible, est fondamental : prise en charge d'un état de choc, insulinothérapie en cas d'acidocétose, etc.
Elle est indiquée en cas d'acidose due à un toxique dialysable (par exemple une intoxication aux biguanides), en cas d'hyperkaliémie sévère associée (l'acidose entraîne une hyperkaliémie), ou en cas d'oligo-anurie (moins de 500 mL d'urine produite par jour, ce qui empêche une élimination naturelle des acides accumulés). Si l'épuration extra-rénale n'est pas rapidement disponible, un apport de bicarbonates intra-veineux doit être envisagé.
Ce traitement doit être réservé aux acidoses métaboliques minérales, c’est-à-dire celles qui traduisent un défaut de l'excrétion acide métabolique normale. En cas d'acidose métabolique organique (acidose lactique, acidocétose), le traitement doit reposer sur le traitement de la cause. En effet, la métabolisation des sels d'acide organique en excès induite par le traitement de la cause est à l'origine d'une génération équimolaire de bicarbonate qui corrige donc spontanément le trouble.
Lorsque le bicarbonate de sodium est utilisé, il doit l'être avec une grande prudence : on risque en effet de nombreux effets secondaires lorsque le pH est corrigé trop vite ou que les bicarbonates sont ramenés à leur état normal : il faut viser une concentration en HCO3- sub-normale, de l'ordre de 16 mmol/L après 6 heures de traitement. Les risques sont principalement dus au délai qui existe entre la correction de l'acidose et la prise en compte de cette correction par le cerveau : en effet, les récepteurs chimiques cérébraux responsables de l'hyperventilation sont stimulés par le pH du liquide céphalo-rachidien, dont le pH met plus longtemps à se corriger que le pH sanguin. En cas de normalisation trop rapide, on risque donc une alcalose respiratoire (les autres risques sont l'hypokaliémie, et la surcharge hydro-sodée). De plus, l'apport de bicarbonate de sodium peut aggraver paradoxalement l'acidose intracellulaire en générant du CO qui diffuse librement dans l'espace cellulaire.
Les deux causes majeures d'acidose métabolique chronique sont l'insuffisance rénale (le rein ne parvient plus à débarrasser l'organisme de ses déchets azotés) et l'acidose tubulaire rénale. Le traitement repose sur l'apport de bicarbonate de sodium per-os au long cours, par eau de Vichy ou par préparation magistrale, d'environ 2 à 8 grammes par jour d'HCO3-, avec une surveillance régulière de l'ionogramme sanguin, de l'ionogramme urinaire, et des gaz du sang.