Par ailleurs, il faut savoir que tous les anticorps susceptibles d'être dépistés n'ont pas la même importance clinique, certains de ces anticorps n'ayant jamais entraîné d'accident transfusionnel. Nous pouvons citer par exemple l'anti-Wright a, l'anti-M... Sont également considérés comme non dangereux certains anticorps qui ne sont actifs qu'en techniques enzymatiques. Ces anticorps non dangereux, de même que les anticorps de type HTLA (High Title Low Affinity, haut titre de faible affinité), sont parfaitement connus des Établissements de Transfusion.
À l’inverse, certains anticorps ou mélanges d’anticorps dangereux rendent certaines transfusions très difficiles par manque de donneurs compatibles. Par exemple, parmi les seuls donneurs ABO et RH compatibles, moins de quatre donneurs sur mille conviennent lorsque le malade à transfuser est porteur d’un anti-K2 (anti-Cellano). D’où l’intérêt de la recherche d'anticorps irréguliers post-transfusionnelle ou lors du bilan préopératoire afin de n’être pas surpris, ni dépourvu, en cas d’urgence.
La présence d’anticorps irréguliers entraîne, avant toute transfusion, systématiquement sur le plan médico-légal, mais plus raisonnablement uniquement lorsqu’un doute persiste, la réalisation d’une épreuve directe de compatibilité (en France : E.D.C.) au laboratoire . Cette épreuve, encore appelée cross-matching (anglais : réaction croisée), consiste à tester, dans les mêmes techniques que la recherche d'anticorps irréguliers, le sérum ou le plasma du malade vis-à-vis des concentrés érythrocytaires de phénotype compatible prévus pour sa transfusion. Ainsi, si un anticorps n’avait pas été dépisté ou identifié lors de la recherche d'anticorps irréguliers, il pourra être mis en évidence si l’unité de sang prévue est incompatible. D’autres unités seront alors choisies et testées.
Ce test permet parfois de mettre en évidence une incompatibilité due à un exceptionnel antigène privé, présent sur les hématies du donneur, l'anticorps présent chez le receveur n'étant que rarement dépisté à l'occasion de la recherche d'anticorps irréguliers. Ce test sera alors systématiquement pratiqué pour un receveur connu comme ayant un exceptionnel anti-privé, anti-MNS9 par exemple. Ce test pourra également être pratiqué chez les receveurs transfusés régulièrement en sang phénotypé (thalassémies, drépanocytoses, Blacfan Diamond, déficits enzymatiques -pyruvate-kinase, etc.) et donc ne recevant le sang que de quelques donneurs sélectionnés, et susceptibles dans ce cas de développer un anticorps anti-privé.
Cette recherche d'anticorps irréguliers est obligatoire :