Les cobayes sont de taille relativement grande pour des rongeurs, puisqu'ils pèsent entre 0,5 et 1,7 kilogramme et mesurent de 12 à 50 centimètres de long.
Le corps de l'animal adulte est massif. Les pattes sont relativement courtes. Les membres antérieurs ont 4 doigts et les postérieurs ont 3 doigts, ils se terminent par des griffes acérées. Il n'y a pas de queue apparente.
La tête est située dans le prolongement du corps, sans cou visible. Elle est terminée par un museau arrondi avec des narines écartées formant des fentes presque horizontales. Les vibrisses, ou moustaches, sont de taille moyenne, implantées dans toutes les directions. Les yeux, situés latéralement, sont très ronds, légèrement saillants, noirs si le sujet n'est pas albinos et sans paupières visibles. Les oreilles sont assez courtes, larges, fines, presque translucides chez les animaux clairs, couvertes d'un poil très court et rare. Elles sont situées vers l'arrière de la tête, de forme ondulante, « en feuille de choux » et parfois repliées vers l'avant. La bouche est petite, arrondie et située très bas sous le museau.
Comme tous les rongeurs ils ont des grandes incisives qui poussent continuellement.
Leur température corporelle se situe entre 37 et 38 °C, leur fréquence respiratoire est de 100 et leur rythme cardiaque de 250 battements par minute.
Le dimorphisme sexuel est peu apparent.
Dès leur naissance les petits diffèrent très peu des adultes, si ce n'est par la taille.
Le pelage, court, dru et brun à l'origine, a donné par sélection au sein des élevages de très nombreuses variantes de coloris, de texture et de longueur.
Les cobayes domestiqués appartiennent à de nombreuses races qui ont été développées depuis leur arrivée en Europe et en Amérique du Nord. Ces races changent considérablement par leurs robes et leurs couleurs. On trouve désormais de plus en plus d'éleveurs spécialisés qui proposent différentes races comme :
Toutes ces variétés existent en de multiples couleurs et peuvent être « satins » (le poil a alors une apparence très lisse et brillante mais cela peut poser des problèmes lors de la reproduction). Les yeux peuvent être noirs, rouges, rubis ou avec des reflets rouges selon la couleur de la robe.
Les différents « dessins » de robe ont également un nom précis, comme :