La façade de l’église de la Mère-de-Dieu de Macao, avec les fondations du collège Saint-Paul, constituent ensemble ce que l’on appelle les ruines de Saint-Paul, à Macao. Construits à la fin du XVIe (collège) et début du XVIIe siècle (église) collège et église sont ravagés par un incendie en 1835. Ne reste debout que la façade de l’église au haut d’un escalier monumental de 68 marches. Image emblématique de Macao, et devenue sa plus grande attraction touristique, cette façade fut classée en 2005 au Patrimoine mondial de l'humanité (UNESCO).
Six ans après que les autorités chinoises aient autorisé les portugais à s'installer à Macao, trois jésuites y arrivent (1563) : les deux prêtres Francisco Perez et Manuel Texeira, avec un étudiant André Pinto. Ils établissent une résidence et construisent (1565) une modeste église de chaume : Saint-Antoine. Le père Texeira parle de cinq à six mille 'âmes chrétiennes' en 1568.
Macao prend de l’importance avec l’arrivée de Melchior Carneiro en 1568. Evêque jésuite destiné à la mission d’Éthiopie, Carneiro n’a pu y entrer et est envoyé à Macao où il fonde plusieurs œuvres charitables dont un hôpital en 1569 — le premier à Macao — et devient le premier évêque de Macao lorsque ce comptoir portugais est érigé en diocèse pour 'le Japon et la Chine' (1576). En fait, du point de vue missionnaire, Macao est surtout point de transit pour ceux qui sont destinés au Japon. En 1576, 14 jésuites sont à Macao, en attente d'un passage vers le Japon.
Le premier missionnaire jésuite envoyé en Chine, Michel Ruggieri (en 1579), et Matteo Ricci, en 1582, font une longue halte à Macao, territoire portugais, avant de passer la frontière, du temps étant nécessaire pour apprendre les rudiments de la langue chinoise et obtenir le laisser-passer des autorités du canton chinois voisin de Macao. Avec eux ou après eux tous les missionnaires envoyés en Chine aux XVIIe et XVIIIe siècles – jésuites ou autres – passeront une ou plusieurs années à Macao avant d’entrer dans l’Empire du milieu.
En 1595 un incendie détruit collège et église. Si le collège est rapidement reconstruit, la construction d’une nouvelle église, plus grande que la précédente, prend de temps. Les travaux commencent en 1602 sous la direction de Charles Spinola (1565-1622), architecte jésuite (qui mourra martyr à Nagasaki), et ne se terminent qu’avec la pose d’une croix de fer au sommet du fronton en 1644. Elle est alors la plus grande église catholique d’Extrême-Orient.
Durant un siècle et demi, jusqu'à l’expulsion des jésuites des colonies portugaises en 1759, l’église est un centre missionnaire très actif du catholicisme de Macao et de l’Extrême-Orient. Il semble bien qu’elle fut même la cathédrale du diocèse, connue sous le nom de « cathédrale Saint-Paul » (le nom du collège voisin).
En 1835 un feu ravage église et collège. La façade reste debout. Dans quelques murs réduits à une hauteur de 25 pieds des ossuaires sont créés et le lieu devient un cimetière qui reste ouvert jusqu’en 1854. À partir de cette date les sépultures sont transférées dans un nouveau cimetière et les ruines de l’église sont quasi abandonnées pendant un siècle.