Lyon Sprague de Camp était un matérialiste qui signa des ouvrages traitant de la société, de l'histoire, des technologies et de la mythologie. Il publia de très nombreuses nouvelles, des romans, des œuvres non-fictionnelles et des poèmes au cours de sa longue carrière.
La science-fiction conçue par de Camp est marquée par un intérêt prononcé pour les grandes tendances historiques et linguistiques. Sa première histoire publiée, Les isolingues (The Isolinguals), est parue dans l'Astounding Science-fiction de septembre 1937, année pendant laquelle il s'était mis à l'écriture. Ses œuvres considérées comme majeures dans ce genre sont ses histoires de voyages temporels et de réalités alternatives. C'est par exemple le cas de De peur que les ténèbres (Lest Darkness Fall) (1939), The Wheels of If (1940), A Gun for Dinosaur (1956), Aristotle and the Gun (1958) et The Glory that Was (1960) - dans ce dernier récit, le voyage temporel se révèle être une occasion de réécrire l'histoire.
Son œuvre la plus importante, du point de vue du nombre de volumes et de pages, fut sa série des Viagens Interplanetarias, où le Brésil est la nouvelle super-puissance sur Terre. On y trouve en particulier une mini-série appartenant au genre des romans galactiques, qui se déroule sur la planète Krishna et qui débute avec le roman Zeï (The Queen of Zamba). Son histoire la plus influente dans la série des Viagens fut le volume Rogue Queen (qui n'appartient pas à la mini-série se déroulant sur Krishna), une histoire de société secrète corrompue par des contacts interstellaires, qui fut l'un des premiers romans de science-fiction a aborder ouvertement le thème du sexe.
Lyon Sprague de Camp signa également un certain nombre de récits significatifs mais moins connus qui traitaient de sujets fondamentaux tel que le racisme, qu'il considérait plus juste d'appeler ethnocentrisme. Il remarquait, non sans humour, qu'aucun scientifique étudiant les mérites des différentes ethnies humaines n'a jamais chercher à prouver que sa propre ethnie était inférieure aux autres.
Sprague de Camp fut surtout connu pour ses œuvres de light fantasy, en particulier ses séries Harold Shea et Gavagan's Bar, toutes deux écrites en collaboration avec son ami de toujours Fletcher Pratt. En duo, ils ont également signé plusieurs romans indépendants dans la veine des histoires de Harold Shea, parmi lesquels le plus prisé est Land of Unreason, et de Camp en a rédigé plusieurs autres seul.
Sprague de Camp est également célèbre pour ses récit de Sword and sorcery, un sous-genre de la fantasy qu'il remis au goût du jour par son travail éditorial et son travail de continuation sur la saga de Conan le Barbare, le personnage le plus célèbre de Robert E. Howard. Il a lui-même écrit trois cycles appartenant au genre Sword and Sorcery. Le précoce cycle Pusdadian, composé du roman The Trinonian Ring et de plusieurs nouvelles, se déroule dans une ère antédiluvienne similaire à celle créée par Howard.
Son cycle Novarian, plus tardif, est également plus révélateur. Le cœur de ce cycle est la trilogie Reluctant King, débutant avec Le coffre d'Avlen (The Goblin's Tower), probablement la meilleure œuvre du genre signée par de Camp. La trilogie narre l'histoire de l'aventurier Jorian, ex-roi de Xylar. Le monde de Jorian est une réalité alternative dans laquelle notre monde sert de monde des morts. Le cycle Novarian comporte également d'autres romans, comme The Fallible Fiend, une satire dans laquelle le narrateur est un démon, et Le barbare honorable (The Honorable Barbarian), une suite à la trilogie Reluctant King, dans laquelle le héros est le frère de Jorian.
Le troisième et dernier cycle, composé de The Incorporated Knight et de The Pixilated Peeress, se déroule dans l'ère médiévale d'une réalité alternative qui partage sa géographie avec notre monde, mais dans laquelle l'empire néapolitain joue le rôle de Rome et aucune religion monothéiste universelle, comme le Christianisme, n'est jamais apparue, laissant ses nations divisées en sectes païennes rivales. Le décors est emprunté en partie aux Voyages de Mandeville.
Sprague de Camp a également écrit des fictions historiques prenant comme cadre l'antiquité classique, de ses sommets incarnés par l'Empire perse jusqu'aux remous finaux de la période hellénistique, ce qui forme un cadre de référence assez souple fondé sur une géographie commune et des références croisées occasionnelles. Le plus connu de ses romans historiques est The Dragon of the Ishtar Gate.
Lyon Sprague de Camp aimait discréditer les historiens douteux et les révélations pseudo-scientifiques touchant au surnaturel et décrivit par conséquent comment les civilisations anciennes purent construire des structures et des réalisations architecturales de grande envergure que d'aucuns pensaient être impossible en leur temps, comme les pyramides de l'ancienne Égypte. Parmi ses ouvrages dans ce domaine, on trouve par exemple Lost Continents, Citadels of Mystery et The Ancient Engineers.
Parmi la grande variété de ses autres œuvres non-fictionnelles, on trouve The Great Monkey Trial (à propos du procès Scopes de 1925 aux États-Unis, à propos d'une loi interdisant dans l'éducation d'état toute référence à des théories de l'évolution qui ne soit pas le créationnisme de la Genèse), The Ragged Edge of Science, Energy and Power, The Heroic Age of American Invention, The Day of the Dinosaur (qui avançait, entre autres choses, que les théories de l'évolution furent mises au placard après Charles Darwin pendant quelques années à cause de l'intérêt que portait la société victorienne envers les récentes découvertes d'ossements de dinosaures, remettant au goût du jour les légendes de dragons et autres créatures mythiques) et The Evolution of Naval Weapons (livre édité par le gouvernement des États-Unis d'Amérique).
L'auteur signa également plusieurs biographies pionnières d'auteurs-clés de la science-fiction, la plupart sous la forme d'articles dans des revues spécialisées. Deux d'entre elles furent cependant traitées plus longuement, à propos de deux auteurs prééminents, dont la vie privée fut tragique en bien des points ; Robert E. Howard et H.P. Lovecraft. La biographie de ce dernier fut la première biographie indépendante de cet auteur désormais très célèbre. L'approche franche et judicieuse de Sprague de Camp envers ses sujets est d'ailleurs honnie par certains fans, en particulier ceux de Lovecraft, qui lui reprochent d'être peu flatteur et injuste envers l'auteur de Providence.