Les mésonychidés ont disparu depuis l'Oligocène inférieur, mais des prédateurs semblables à des chats ou des chiens qui auraient porté des sabots ont été aperçus quelquefois sans que cela ait pu être confirmé. Comme exemple de ce genre nous avons la Bête du Gévaudan, que certains témoins ont décrite comme un énorme loup avec des sabots plutôt que des pattes griffues.
Les mesonychiae ont été longtemps rangés parmi les Créodontes mais on les a maintenant retirés de cet ordre et placés à l'intérieur de trois familles (Mesonychidae, Hapalodectidae, Triisodontidae), dans l'ordre qui leur est propre des Mesonychiae (Acreodi dans la littérature la plus ancienne), ou dans l'ordre des condylarthres. Presque tous les mesonychidés sont, en général, plus grands que la plupart des créodontes et des carnivores miacoïdes du Paléocène et l'Eocène. L'ordre est parfois désigné sous son ancien nom, acreodi. En langage technique, le terme « mesonychidé» se réfère spécifiquement aux seuls membres de la famille des mesonychidae, comme les espèces du genre mesonyx. Toutefois, comme l'ordre est également rebaptisé en Mesonyx, on utilise maintenant le terme « mesonychidé » pour désigner les membres de l'ordre tout entier des mesonychiae et les espèces d'autres familles qui en font partie, comme Andrewsarchus, le mesonychidé triisodontide, qui est, tout à fait par hasard, probablement le plus célèbre membre de l'ordre tout entier. On se demande si Andrewsarchus n'était pas l'un des plus grands prédateurs connus parmi les mammifères terrestres, en raison de son crâne d'un mètre de long, qui est nettement plus grand que celle du plus grand prédateur mammifère terrestre vivant, l'ours kodiak.
Les mésonychidés possèdent des molaires triangulaires inhabituelles qui ressemblent à celles des cétacés (baleines et dauphins), en particulier ceux des archaeocétidés, l'anatomie de leur crâne est similaires et ils possèdent en commun d'autres traits morphologiques. Pour cette raison, les scientifiques ont cru longtemps que les mésonychidés étaient les ancêtres directs des cétacés, mais la découverte de membres arrières bien conservés de cétacés archaïques, de même que des analyses phylogénétiques plus récentes, indiquent maintenant que les cétacés sont plus étroitement liée aux hippopotamidés et aux autres artiodactyles qu'ils ne le sont aux mésonychidés , et ce résultat concorde avec de nombreuses études moléculaires. La plupart des paléontologues doutent maintenant de l'idée selon laquelle les baleines seraient les descendantes des mésonychidés , et suggèrent plutôt que les baleines descendent des anthracothères, les ancêtres semi-aquatiques des hippopotames, ou partagent un ancêtre commun avec eux. D'autres paléontologues maintiennent pourtant de façon catégorique que les mésonychidés sont les ancêtres des baleines et considèrent les baleines, les hippopotames et les anthracothères comme leurs descendants actuels. Actuellement, on estime que les mésonychidés descendent des Condylarthes (les premiers animaux à sabots) et font partie du superordre des Laurasiatheria.
Alors qu'on a également proposé d'autres ascendances pour les cétacés (les artiodactyles par exemple), on a fait valoir que le passage des mésonychidés aux cétacés est facile à suivre à partir des preuves fossiles. Les mésonychidés étaient souvent des animaux qui habitaient des régions côtières et chassaient aussi bien sur la terre ferme que dans des zones peu profondes, si bien qu'il n'est pas difficile d'imaginer une créature vivant sur les rivages qui se serait spécialisée davantage et aurait fini par retourner à l'océan. Des formes intermédiaires de cétacés comme Ambulocetus et Pakicetus ressemblent d'une façon particulièrement étroite aux mésonychidés avec leurs jambes totalement fonctionnelles et une morphologie dentaire semblable. Pakicetus a par ses organes une allure similaire, mais sa tête ressemble davantage à celle des cétacés archaïques. Ambulocetus est par son allure semblable à Pakicetus, avec des pieds évoquant des nageoires, et très probablement il se déplaçait mieux dans l'eau que sur la terre, à la manière d'une loutre ou d'un phoque d'aujourd'hui. À partir d'Ambulocetus, il est facile de retracer la lignée qui conduit directement aux cétacés actuels: Sinonyx (qui vivait sur la terre ferme) → Pakicetus (nageur occasionnel) → Natans Ambulocetus (qui vivait surtout en nageant) → Rodhocetus (pattes arrières réduites et adaptées à se mouvoir dans l'eau) → Basilosaurus (pattes arrières vestigiales) → Dorudon.