Sam Bell (Sam Rockwell) est un employé de la société Lunar, entreprise d'extraction d'hélium 3. Cette ressource clé répond à la crise énergétique grandissante sur Terre tout en fournissant une énergie propre. L'hélium 3 n'est récupérable que dans la régolithe (poussière lunaire), ce qui a imposé à Lunar de bâtir une station spatiale lunaire très automatisée dont un employé à la surveillance. Sam y est en poste avec pour seul compagnon Gerty, une machine parlante. Arrivant à la fin de son contrat de trois ans, il s'apprête à achever sa longue mission en solitaire et à retrouver sa famille mais, petit à petit, il est pris d'hallucinations.
Ce qui suit dévoile des moments clés de l’intrigue.
Lors d'une sortie hors de la base en rover, déconcentré par une des ses hallucinations, Sam percute une moissonneuse. Blessé, il reste inconscient. Il se retrouve ensuite à l'infirmerie, sous la surveillance de Gerty, qui lui apprend qu'il a eut un accident. Sam surprend une communication entre le robot et l'entreprise Lunar alors que les messages directs ne sont plus censés fonctionner depuis un étrange incident technique sur une antenne. Suspicieux vis-à-vis du robot, Sam apprend qu'il a interdiction de sortir de la base avant l'arrivée d'une équipe de réparation envoyée pour la moissonneuse. Sam sabote une conduite de gaz pour faire croire à un impact de météorite sur la base et donc obliger le robot à le laisser sortir vérifier l'intégrité de la structure lunaire. Au lieu d'inspecter la base, Sam se rend sur le lieu de l'accident et fouille le rover endommagé. Il y découvre un corps, lui. Il ramène ce deuxième Sam à la base et comprend peu à peu qu'ils sont des clones, créé à partir d'un Sam original dont il utilise les souvenirs. Le deuxième ayant été réveillé pour remplacer le premier et l'interdiction de sortie étant faite pour éviter une rencontre entre les deux.
Comprenant que les clones ne peuvent venir que du site, en fouillant la base, les deux Sam trouvent une réserve à clone avec des centaines de corps prêt à être mis en service. L'état du Sam accidenté continue de se dégrader et il comprend que cela est en fait lié à sa durée de vie : trosi ans, comme la durée officielle de son contrat. Des enregistrements lui permettent de voir que de nombreux autres clones arrivés en fin de contrat dégénère et que leur corps est incinéré dans une fausse capsule de retour sur Terre pour laisser place à un nouveau clone. Dans le même temps, le deuxième Sam comprend que le problème de communication est en faite volontairement similé afin que les clones en postes ne puissent pas contacter la Terre. Les deux Sam découvrent des brouilleurs éloignés de la base et le premier Sam décide, grâce à un vidéophone portable, de sortir du périmètre brouillé et d'appeller chez lui. Il tombe sur une jeune-fille qu'il comprend être sa fille — bien plus âgéé qu'il ne le croyait —, apprend la mort de sa femme, qu'il espérait rejoindre à son retour, et la présence du « vrai » Sam sur Terre. Le deuxième Sam en regardant les appels émis comprend lui aussi la vérité.
L'équipe de réparation est en faite aussi une équipe charger de s'assurer qu'un seul clone soit éveillé en même temps. Il vont donc chercher à faire disparaître l'ancien corps. Le deuxième Sam, considérant que le premier est plus méritant, lui propose d'échanger leur place, de l'envoyer sur Terre et de reveiller un autre clone mais, voyant sa santé se dégrader, le premier Sam refuse et lui demande de retourner au rover endomagé pour mourrir : le deuxième Sam pouvant ainsi tenter de revenir sur Terre par l'intermédaire de la capsule d'envois périodique d'Hélium 3 sur Terre.
Afin que l'équipe de « réparation » ne soit pas au fait de l'évasion, Gerty indique au deuxième Sam comment le redémarrer et vider ainsi sa mémoire qui pourrait le trahir. Le deuxième Sam programme une moissonneuse pour entrer en collision avec un des brouilleurs pour permettre les communications en direct, reveille un autre clone pour que l'équipe de réparation en trouve un dans la base et il s'enfuit dans la capsule. Le premier Sam, lors de son dernier souffle, voit la capsule partir vers la Terre. La capsule en route, le film se termine sur différents commentaires de reporters télévisés signalant la chute du cours de l'action Lunar, l'accusation pour crime contre l'humanité de l'entreprise et, un dernier commentaire de talk-show dénoncant le clone comme un immigrant illégal et demandant son placement en détention.
