Bien qu'il ait auparavant écrit des romans comme Panique à l'université ! ou bien Zodiac, c'est le roman le Samouraï virtuel qui l'a rendu célèbre dans les années 1990. Ce roman, à l'origine du terme postcyberpunk, aborde des sujets variés, comme le métavers, les mèmes, les virus informatiques et la mythologie sumérienne. Il a ensuite écrit l'Âge de diamant, se situant dans un univers néo-victorien et steampunk où les nanotechnologies ont pris une place très importante dans la société.
Depuis l'Âge de diamant, qui annonce dès ses premières pages la fin définitive du mouvement cyberpunk, l'œuvre de Stephenson n'a cessé de s'éloigner de la science-fiction traditionnelle.
Dans Cryptonomicon, inspiré par l'œuvre de Georges Perec, Stephenson met en place une uchronie racontant en parallèle l'histoire de la cryptanalyse durant la Seconde Guerre mondiale et celle d'informaticiens voulant mettre en place un paradis de données.
De 2003 à 2004, il publie The Baroque Cycle : une fresque monumentale de plus de 3 000 pages qui retrace l'histoire secrète de la science au XVIIe siècle. Au travers de ce cycle, c'est le temps lui-même qui devient le théâtre d'une science-fiction à rebours, un espace chronologique et paradoxal, qui mêle aussi bien le fantastique, le roman dumasien que les théories de Fernand Braudel sur le « temps long ».
Neal Stephenson a aussi co-écrit deux romans sous le pseudonyme de Stephen Bury avec J. Frederick George.
Son dernier roman en date, Anathem, est paru en septembre 2008 en anglais. Anathem doit être traduit en français et paraître aux éditions Bragelonne en 2010.