Après avoir réalisé l'équivalence de son Bachelors of Medicine and Surgery avec un doctorat en médecine américain, Sacks partit vivre à New York, où il exerce la profession de neurologue depuis 1965.
Sacks commença en 1966 à être médecin consultant à l'hôpital Beth Abraham, établissement destiné aux soins des maladies chroniques. Il travaillait dans cet hôpital avec un groupe de survivants à l'épidémie d'encéphalite léthargique des années 1920, personnes qui n'ont plus été capables de bouger par leur propres moyens depuis des décennies. L'étude de ces patients, et le traitement qu'il leur donna, donna lieu à l'écriture de son livre L'Éveil (Awakenings).
Sacks a également été instructeur, puis professeur en neurologie au Collège de Médecine Albert Einstein de 1996 à 2007, et il a aussi été affecté à l'University Medical School de New York de 1999 à 2007. En juillet 2007, Sacks rejoint la faculté du Université Columbia, en tant que professeur de neurologie et de psychiatrie.
Depuis 1966, Sacks a travaillé comme neurologue consultant dans diverses maisons de soins à New York, sous la direction des Petites Sœurs des Pauvres; il consulta également au Bronx State Hospital de 1966 à 1991.
Les travaux de Sacks à l'hôpital Beth Abraham ont contribué au développement de l'Institute for Music and Neurologic Function; Sacks y travaille toujours en tant que conseiller médical. En 2000, cet institut a honoré le travail de Sacks en lui attribuant le premier Music Has Power Award. L'institut a en 2006 remit à nouveau un Music Has Power Award à Sacks, afin de commémorer "ses 40 années de service à Beth Abraham, et d'honorer sa remarquable contribution à la musicothérapie, et aux effets de la musique sur le cerveau humain."
Sacks est encore aujourd'hui neurologue consultant pour les Petites Sœurs des Pauvres, et possède un cabinet à New York. Il travaille également à la Fondation de Recherche en Neurosciences, ainsi que au jardin botanique de New York.