Optimus Prime et son équipe d'Autobots, ont une alliance avec les humains et particulièrement les soldats, un commando secret créé discrètement par le gouvernement appelée NEST, traquant les Décepticons partout dans le monde. Il continue à protéger les humains et en particulier Sam et Mickaela qui étaient les humains principaux. Cette fois-ci Optimus est la cible des Décepticons ; il est en effet le seul à pouvoir vaincre leur dieu: le Fallen. Mais Sam l'est aussi. Optimus trouve alors d'autres Autobots à recruter dans son équipe pour protéger Sam, les autres humains et lui-même. Mais il se préoccupe davantage du sort de Sam que du sien. Megatron, Starscream et Grindor attaquent Optimus. Optimus réussit à blesser Starscream et à tuer Grindor mais c'est lors de ce combat qu'il trouvera la mort : Megatron lui enfonce son épée dans son spark, permettant à Sam de fuir. Optimus était le dernier des Primes qui pouvait détruire le Fallen. Sam, avec la Matrice, ressuscite Prime en la plantant dans le spark d'Optimus. Prime revient à la vie, mais il est trop faible. Jetfire enlève son spark et dit à Optimus de prendre son corps et de l'unir au sien afin de tuer le Fallen. Il parvient à tuer le Fallen facilement mais Mégatron réussit à s'échapper avec son acolyte Starscream. Dans cet épisode Optimus est plus important que dans le premier.