Protéine du rétinoblastome - Définition

Introduction

La protéine du rétinoblastome (pRB) est une protéine de séquestration qui exerce un contrôle négatif du cycle cellulaire. Cette fonction est essentielle dans les organismes pluricellulaires pour éviter la formation de tumeurs malignes qui mettraient en péril l’organisme, ce qui permet de qualifier cette protéine de « suppresseur de tumeur ».

Son nom vient de son étroite collaboration dans un cancer ophtalmologique pédiatrique : le rétinoblastome. Cette protéine monomérique a un poids moléculaire de 105 kilodaltons, est plutôt instable (index d’instabilité in vitro de 47,85) et est hydrophile (hydropathie de -0,406) .

Gène

Chez l’homme, le gène codant pRB est le gène RB1. Ce gène est situé sur le chromosome 13 à l’emplacement 13q14.2. Ce gène est très long et contient énormément d’introns et peu de séquences codantes.

Fonction biologique

pRB a un mécanisme de suppression tumorale, qui bloque le cycle cellulaire en phase G1 via la séquestration du facteur de transcription E2F.

Ce « frein » moléculaire est essentiel, car sans lui, la cellule serait toujours en division cellulaire. Dans la majorité des cellules somatiques d’un organisme adulte, pRB n’est pas phosphorylée, car les cellules de l’organisme adulte n’ont presque jamais besoin de se diviser. pRB n’étant pas phosphorylée, la libération du complexe E2F/DP est inhibée. Cette inhibition stoppe le cycle cellulaire en phase G1. Lorsque la cellule est en division active, des complexes cycline/CDK (cyclin dependant kinases) viennent phosphoryler pRB au niveau du domaine C. Cette phosphorylation amène un changement de conformation protéique permettant le relâchement du complexe E2F/DP. Par la suite, le facteur de transcription E2F libre peut aller transcrire d’autres gènes responsables de l’avancement subséquent du cycle cellulaire à la phase S.

Structure

Chez l’homme pRB est une protéine de 928 acides aminés et comporte 3 domaines :

• pRB_A : Site de liaison de la cycline,
• pRB_B : Domaine de liaison. Site d’interaction avec des protéines virales,
• pRB_C : Domaine carboxyl-terminal. Site de liaison requis pour lier la protéine E2F. Site de phosphorylation des CDK4 et CDK6.

Location des domaines en fonctions de la séquence des 928 acides aminés.

Les mutations affectant la fonction biologique de pRB sont généralement des mutations ponctuelles d’une seule paire de bases menant à une mutation non sens. Ces mutations empêchent la protéine de séquestrer correctement le complexe E2F/DP. Si ce complexe n’est pas correctement séquestré, le facteur de transcription E2F peut toujours faire continuer le cycle cellulaire. Puisque pRB est une protéine monomérique, il est nécessaire d’avoir les 2 allèles du gène RB1 muté pour voir se manifester la condition pathologique.

Interactions avec des protéines virales

La structure du domaine B de pRB est hautement conservée à travers la famille de pRB. En effet, plusieurs protéines virales et cellulaires peuvent s’y fixer solidement. Le point commun de ces protéines, virales ou non, se trouve dans une séquence peptidique de neuf acides aminés comportant le motif L(…)C(…)E.

On retrouve particulièrement ce motif dans les protéines virales E7 des papillomavirus humains. En effet, on retrouve une certaine homologie entre les protéines E7 de chaque souche de VPH. Cependant, certaines études ont démontré que la sévérité oncogénique des souches diffère selon la force avec laquelle la protéine E7 est liée à pRB.

Ce qui rend les protéines virales E7 oncogènes est leur capacité à se lier sur pRB, libérer par la même occasion le complexe E2F/DP qui fait avancer le cycle cellulaire et accélérer la dégradation de pRB par le protéasome.

Protéine d'adénovirus liée sur pRB.

L’endroit où se lie l’oncoprotéine E7 sur pRB est connu. En effet, elle se lie à une séquence bien conservée dans le domaine B. Cependant, puisque le site de liaison de l’oncoprotéine se trouve dans le domaine B et que le site de liaison du complexe E2F/DP se trouve dans le domaine C, la raison pour laquelle E7 entraîne la libération de E2F/DP reste encore énigmatique.

Une fois le complexe E2F/DP relâché, la protéine E7 accélère la dégradation de pRB via la voie du protéasome. Pour y arriver, elle lie et active une enzyme ubiquitaire du cytosol et du noyau, la μ-calpain. La famille des calpains est une famille de protéases de cystéines calcium dépendantes. Une fois activée et liée la μ-calpain ampute pRB de 110 acides aminés à son extrémité carboxyl-terminale. Comme les fonctions de séquestration et de phosphorylation de pRB s’effectuent dans le domaine C, la protéine devient alors incapable de lier E2F et devient donc inutilisable. Les protéines devenues inutilisables dans les cellules sont alors dégradées par le protéasome via la voie de l’ubiquitinisation.