L'œuvre de Renzo Piano est d'abord consacrée aux grands équipements publics (musées, auditorium, stades, aéroport...).
Les musées occupent une part importante de sa production ; la liste des villes possédant un musée de sa main est longue: Amsterdam, Atlanta, Bâle, Berne, Chicago, Dallas, Gènes, Houston (2 musées), Los Angeles, Lyon, Nouméa, Paris (2 musées), San Francisco, Turin. Il a montré dans ce domaine un perpétuel souci d'innovation tant sur le plan esthétique que technique.
Ainsi, le Centre Pompidou (Paris, 1977, conçu avec Richard Rogers) marque la volonté de renouveler profondément l'image d'un tel équipement culturel afin d'attirer un large public. La muséographie y est particulière : initialement, les vastes plateaux d'exposition étaient divisés par des cimaises placées librement dans l'espace, sans imposer de parcours aux visiteurs (cet aménagement s'est révélé peu efficace et a été modifié par la suite). La lumière est partiellement apportée par les façades vitrées mais surtout par l'éclairage artificiel, solutions souvent rejetées par l'architecte dans la suite de sa carrière.
Avec la Menil collection (Houston, 1982-1986), Renzo Piano pose les bases d'une nouvelle vision du musée qu'il développera par la suite de la Fondation Beyeler à Bâle jusqu'à la récente extension de l'Art Institute of Chicago. Il s'agit désormais d'opter pour une esthétique très sobre (plan rectangulaire, emploi de bois ou de pierre pour le parement de façade, etc.) tout en développant un savoir-faire exceptionnel en matière de lumière zénithale. Désormais, chaque musée conçu par Renzo Piano développera un nouveau système de sheds et de filtres visant à tamiser la lumière. Cette sobriété architecturale, associée à la sophistication de l'éclairage, a un but principal: mettre en valeur les œuvres exposées.
Le Centre Jean-Marie Tjibaou de Nouméa (Nouvelle-Calédonie, 1997), que l'on peut assimiler à un musée bien que ses affectations soient plus larges, est une exception dans ce parcours. Le contexte historique, politique et paysager l'imposait. Il s'agissait de rendre hommage à la culture canaque et de préserver le site naturel. Le musée est donc conçu comme un village traditionnel avec une série de maisons à la silhouette caractéristique, alignées le long d'un chemin-galerie. Les coques respectent l'échelle de la végétation environnante. Par son rapport avec le paysage et le choix des matériaux, ce musée est devenu une icône de l'architecture verte. Au-delà de l'aspect extérieur, ce caractère écologique tient aussi à son système de climatisation naturelle obtenu grâce à la forme de chacune des coques.