La réalisation des plans du sanctuaire est confiée à l'architecte espagnol José Rafael Moneo Vallés, lauréat en 1996 du Prix Pritzker.
Celui-ci conçoit un édifice de style post-moderniste en forme de croix latine, dont l'une des spécificités est de jouer sur les angles.
Il intègre une longue nef de 91 mètres de long, ornée de part et d'autre de tapisseries réalisées par l'artiste contemporain John Nava.
De larges baies réparties à intervalles régulières sont ornées de panneaux d'albâtre permettent d'apporter un éclairage filtré propice au recueillement.
Les grandes-orgues sont l'œuvre de l'organier Lynn A. Dobson de la Dobson Pipe Organ Builders, de Lake City, dans l'Iowa.
Cinq chapelles entourent le sanctuaire via un déambulatoire extérieur : elles sont dédiées au Saint-Sacrement (Blessed Sacrament Chapel), à Notre-Dame des Anges (Our Lady of the Angels Chapel) et à Sainte-Vibiana (St. Vibiana's Chapel and Shrine).
Deux autres chapelles sont dédiées à la réconciliation (Reconciliation Chapel) et à l'art chrétien aux États-Unis (The Art Chapel).
La chapelle Sainte-Vibiana abrite les reliques de la sainte, transférées depuis l'ancienne cathédrale.
La cathédrale possède une capacité globale de 3000 fidèles, soit un peu plus du double que l'ancienne cathédrale Sainte-Vibiana, laquelle pouvait abriter 1200 fidèles.
Un campanile de 47 mètres de haut se dresse un peu à l'écart, au nord-est du bâtiment principal.
Il est entouré d'un « jardin de méditation ».
La cathédrale possède une vaste crypte semi-souterraine ornée de vitraux issus de l'ancienne cathédrale Sainte-Vibiana. Ceux-ci ont été restaurés par The Judson Studios.
Suivant en cela une tradition médiévale, la crypte - ou mausolée - est destinée à être un lieu d'inhumation et contient à cet effet un peu plus de 6000 emplacements : 1275 sont destinés à abriter des tombeaux, tandis que 4794 niches composent le colombarium.
Parmi les personnalités inhumées dans la crypte se trouvent l'acteur Gregory Peck et l'actrice June Marlowe.