Aux confins du royaume de France et du Saint-Empire romain germanique, l'ancienne forteresse contribuait à protéger la ville de Lyon.
fin du XIIe siècle: le premier propriétaire connu est Robert Ruffi ( - 1183), chanoine de Lyon.
Famille Besson
début XVIe siècle - 1521: Antoine Besson, chanoine de Saint-Paul est propriétaire. En 1518, François Ier autorise Claude Besson, neveu et héritier du précédent, chevalier, garde de la monnaie de Cazal, trésorier de la marquise de Montferrat et comte palatin, de « relever ou fortifier comme elle était, ou mieux à son pouvoir, cette maison autrefois forteresse foussoyée à l’entour et percée »; Claude, ne pouvant faire face à la dépense, cherche un repreneur.
Famille de Gondi
1521 - 1555: le banquier Guidobaldo Gondi (1486 - 1560), et Marie Catherine de Pierrevive, qu'il épouse en 1515 se portent acquéreurs du domaine et font reconstruire la demeure; lui, originaire de Florence, deviendra majordome du roi de France; il se fera appeler Antoine de Gondi, seigneur du Perron; elle, originaire du Piémont, sera gouvernante des enfants de France; Catherine de Médicis lui rend visite à deux reprises; Albert de Gondi (1522-1602), fils des précédents et futur maréchal de France, est parfois qualifié de sieur du Perron.
Famille d'Elbène
1555 - 1582: le château, laissé à l'abandon, est acheté pour 11500 livres par Albisse d'Elbène (nom francisé de Del Bene), lui aussi originaire d'Italie; il avait épousé Lucrèce Cavalcanti. Leur fils et successeur Alexandre (1554 - 1613), gentilhomme ordinaire du roi, vend le domaine; il avait épousé Marguerite d'Elbène, sa parente; en 1564, Catherine de Médicis fait sa troisième et dernière visite au Perron.
Famille Camus de Riverie
1582 - 1675: Antoine Camus, baron de Riverie reprend le fief; Son fils Marc Antoine, prévôt des marchands, qui a épousé Marguerite du Peyrat, lui succède; puis vient Maurice, fils des précédents et époux d'Angélique Dufaure qui laisse deux filles qui se voient dans l'obligation de vendre le bien.
Famille de Pontsaintpierre
1675 - 1761: Lambert de Pontsaintpierre (1616 – 1701), échevin, puis prévôt des marchands de Lyon, acquiert la propriété pour 40 000 livres; sa famille est, elle aussi, venue l'Italie, comme en témoigne le nom original, Ponsanpierto; il avait épousé en 1654 Constance Margonne, mais, sans descendance, il transmet son héritage à son frère Dominique (1610 – 1695), marié avec Marguerite Laure ; Barthelémy (1653 – 1731), fils des précédents, épouse en 1685 Elisabeth Gueston; leur fils (1685 – 1755) épouse Bonne d’Ambournay ; leur fille, également prénommée Bonne, et épouse de Jean Antoine de Regnauld, seigneur de Parcieux, vend pour 110 000 livres le domaine, avec la grange de la Patinière, aux administrateurs de l’Aumônerie de la Charité.
Époque plus récente
1762: Jean Pierre Giraud, bourgeois de Lyon, qui avait prèté à l'Hospice les sommes destinées à l'acquisition du Grand Perron, fait de cette administration son héritier universel.
À la Révolution, le château, dont la dégradation est déjà entamée, devient la maison de secours et des orphelins.
1956: les bâtiments servent pour des personnes déplacées et des réfugiés hongrois.
1957: la demeure est utilisée une dernière fois pour hospitaliser l'excès de malades victimes de l'épidémie de grippe asiatique.
Voir également l'article Centre hospitalier Lyon Sud.