Première épouse : Constance d'Aragon (1183 - 23 juin 1222), fille du roi Alphonse II d'Aragon et veuve du roi Aymeric de Hongrie. Mariage : le 15 août 1209 à Messine.
Henri II, ou Henri VII de Germanie (1211- 12 février 1242), duc de Souabe
Deuxième épouse : Isabelle II de Jérusalem (Yolande de Brienne), reine de Jérusalem (1212 - 25 avril 1228). Mariage : le 9 novembre 1225 à Brindisi.
Marguerite (novembre 1226 - août 1227)
Conrad IV, roi des Romains et de Jérusalem (25 avril 1228 - 21 mai 1254)
Troisième épouse : Isabelle d'Angleterre (1217 - 1er décembre 1241), fille du roi Jean d'Angleterre. Mariage : le 15 juillet 1235 à Worms.
Jordanus (1236-1236)
Agnès (1237-1237)
Marguerite de Hohenstaufen (1237-1270), mariée à Albrecht, duc de Saxe (Albert II, margrave de Meissen)
Charles-Othon (Henri) (18 janvier 1238 – mai 1254)
Enfants de Bianca Lancia (1210-1246), qui pourrait avoir épousé l'empereur en secret :
Constance de Hohenstaufen (1230-1307), qui épousa Jean III Doukas Vatatzès, empereur de Byzance
Manfred Ier de Sicile (1232-1266), roi de Sicile, tué à la bataille de Bénévent
Yolande (Violante) de Souabe (1233-1264), qui épousa Riccardo Sanseverino, comte de Caserte
Enfant illégitime d'une comtesse sicilienne :
Frédéric de Pettorano (né en 1212), qui s'enfuit en Espagne avec sa femme et ses enfants en 1238/1240.
Catarina di Merano (1216/1218 - 1272), mariée une première fois avec un inconnu puis avec Giacomo del Carreto (Jacopo Caretto), marquis de Noli et de Finale, margrave de Savone
Enfant illégitime de Mathilde ou Marie d'Antioche (1200-1225), elle-même peut-être fille illégitime de Bohémond III d'Antioche :
Frédéric, prince d'Antioche et podestat de Florence (1221-1256), tué à la bataille de Foggia
Enfant illégitime de Manna, nièce de l'archevêque Berardo de Messine :
Richard, comte de Chieti (1225 - 26 mai 1249), tué à la bataille de Fossalta
Enfant illégitime de Richina (Ruthina) de Beilstein-Wolfsölden (v. 1205-1236) :
Marguerite de Souabe (1230-1298), mariée à Thomas d'Aquin, comte d'Acerra
Autres enfants illégitimes :
Gerhard (mort après 1255)
Selvaggia (1223-1244), épousa Ezzelino III da Romano, podestat de Vérone
Blanchefleur (1226-1279), dominicaine à Montargis, France
Bilan
Frédéric avait été éduqué par un juge musulman à Palerme. Il était un mécène des sciences et il gérait son État d'une manière radicalement nouvelle.
Il indigna son époque en s'habillant parfois en tenue orientale. Il écrivit même qu'il enviait que les califes fussent à la fois dirigeants spirituels et terrestres. Il entretenait une grande cour, constituée entre autres de nombreuses jeunes filles (esclaves astreintes à des travaux de couture, servantes, danseuses), si bien que ses adversaires (le pape principalement) lui reprochaient d'entretenir un harem.
Il mit en place un système centralisé d'administration en Sicile et tenta de le généraliser (avec moins de succès) en Germanie, où il dut octroyer de plus en plus d'indépendance aux princes locaux au fur et à mesure que son conflit en Lombardie se détériorait.
Le tombeau de Frédéric II dans la cathédrale de Palerme, parmi les Hauteville.
Les descendants de Frédéric, son fils légitime Conrad IV, le fils de ce dernier Conradin et son fils illégitime Manfred n'accédèrent pas à l'Empire. Le royaume de Sicile leur fut également enlevé par le pape, qui y installa Charles d'Anjou. Ce fut la fin de la Maison des Hohenstaufen de Souabe, qui laissa place aux Habsbourg et à l'essor des cités italiennes.
Toutefois la lignée se perpétua indirectement en Sicile, à travers les petits-fils de Manfred, enfants de sa fille Constance et de Pierre III d'Aragon, à savoir Jacques Ier de Sicile, puis son frère Frédéric II de Sicile et enfin les descendants de celui-ci, Pierre II, fils du précédent, Louis Ier, fils du précédent, Frédéric III, frère du précédent, Marie Ière, fille du précédent (Maison d'Aragon en Sicile).