En dehors de sa paroisse, et dans la lignée de son Éloge de la poésie, Grégoire mène une vie intellectuelle active. Il parle l'anglais, l'italien et l'espagnol, et dans une moindre mesure l'allemand, ce qui lui permet d'être au courant des nouveautés intellectuelles.
Il s'intéresse notamment au fonctionnement démocratique de la Confédération helvétique. Il se rend en Suisse où il rencontre Johann Kaspar Lavater et Johannes Gessner, qui l'aident également dans ses travaux d'agronomie.
Depuis 1776 il est membre de la Société philanthropique et charitable de Nancy. Cette appartenance a souvent fait dire de lui qu'il avait appartenu à la franc-maçonnerie. Il apparaît cependant qu'il n'a pas été membre d'une quelconque loge, même si les francs-maçons lui ont souvent rendu hommage et qu'une loge porte son nom. L'amalgame viendrait des liens entre le philanthropisme allemand, mouvement d'origine piétiste, et la franc-maçonnerie.
Grégoire est également membre de la Société des philanthropes de Strasbourg, fondée par Jean de Turckheim vers 1776. Ouverte à toutes les confessions, cette société a des membres à travers toute l’Europe, dont de nombreuses autorités maçonniques allemandes, françaises et suédoises. Elle s’inspire du piétisme allemand et du philanthropisme développé notamment par Basedow. Outre la pratique de la charité, on s’y intéresse à l’agronomie, à l’économie, à la géographie, à la pédagogie et on y prône la tolérance. En 1778, cette société lance un concours sur l’amélioration du sort des juifs, pour lequel Grégoire rédige un mémoire, qui servira de base pour le concours de Metz quelques années plus tard ; un exemplaire de ce mémoire est conservé au Musée Lorrain de Nancy. Faute d’argent, le prix ne sera jamais versé, mais le curé d’Emberménil dira plus tard avoir remporté ce prix. L’intérêt de Grégoire pour la question juive pourrait trouver son origine dans un philanthropisme d’inspiration piétiste mais aussi du fait de l'importance de la communauté juive en Lorraine - et notamment dans le Saulnois où il avait exercé.
Quoi qu'il en soit, cet intérêt pour la philanthropie lui a permis de rencontrer de nombreuses personnalités, notamment protestantes. Ses activités sont principalement tournées vers le perfectionnement de l'agriculture et l'instruction des pauvres. Il revient sur ce thème lors du concours de l'Académie de Metz en 1787, pour lequel il reprend son premier mémoire en le remaniant. C'est son Essai sur la régénération physique, morale et politique des Juifs. Il partage le prix avec deux autres candidats.
Dans cet essai, Grégoire affirme qu'il tient une partie de sa documentation de ses relations dans le milieu des érudits juifs, et notamment par Isaac Berr Bing et Simon de Gueldres, deux rabbins qui le conseillent et lui font connaître la presse juive éclairée de Berlin. Il fustige l'attitude des gouvernements européens, qu'il accuse de cruauté et d'injustice envers les israélites. Il considère que la discrimination qui frappe les Juifs est contraire à l'utilité sociale. Il plaide également pour une « tolérance » religieuse, qui se comprend non comme un relativisme religieux, mais comme une humanité dans les rapports avec les Juifs, à l'image du discours des Évangiles. Si pour lui le peuple juif est un « peuple témoin » dont la dispersion a été un événement fondamental de l'histoire humaine, son but ultime est cependant la conversion des juifs. L'essai est un succès, et il est traduit dès l'année suivante en Angleterre.
Dans le même esprit, il avait déjà prononcé un sermon dans l'église Saint-Jacques de Lunéville en 1785, à l'occasion de l'inauguration de la synagogue de la ville. Il y développe le thème de la conversion des Juifs dans une vision figuriste qui tend à le rapprocher dès cette époque du mode de pensée janséniste. Le texte de ce sermon a été perdu, mais Grégoire en parle dans plusieurs courriers et dans son Histoire des sectes religieuses en 1810.