L'île de Sein, Enez Sun en breton, est sans doute l’Insula Sena des Romains : au Ier siècle, un auteur romain rapporte qu'un oracle d'une divinité gauloise était installé sur l'île, servi par 9 prêtresses, les Gallisenae, ayant fait vœu de virginité perpétuelle ; ces dernières étaient appelées par les Gaulois les Sènes.
Les insulaires ont, de 1617 à 1763, sauvé d'une perte certaine un vaisseau de ligne, une frégate, deux corvettes, un lougre, trois embarcations de commerce, dans lesquelles se trouvait un transport ramenant cinq cents hommes de troupes françaises des colonies; cinq équipages entiers de bâtiments de guerre et de négoce, et le 16 décembre 1796, sept cent hommes sur les mille cinq cent hommes d'équipage du "Le Peletier", ex "Séduisant", grand vaisseau de guerre venu se fracasser sur l'ilot de Tévennec à 5,5 km au NE de l'Île de Sein. Le 18 septembre 1835, 4 îliens dont le recteur de l'île, réussirent à sauver en formant une chaine humaine, encordés les uns aux autres, 8 naufragés du "Bellissima", brick anglais, venu se briser sur les écueils de l’île.
Au XIXe siècle, le développement du commerce maritime et les progrès des sciences ont entraîné la construction d'une série de phares autour de l'île de Sein; le phare de la Vieille, celui de Tevennec, ainsi que le phare d'Ar-Men érigé sur la roche qui porte son nom en 1867 et allumé pour la première fois en 1881. Ce dernier signale l'extrémité Ouest de la chaussée de Sein aux navires qui contournent la pointe de la Bretagne pour entrer dans la Manche.
L'île de Sein a eu son heure de gloire, lorsque les 128 pêcheurs de l'île l'ont quittée sur six bateaux pour répondre à l'appel du général de Gaulle. En effet, tous les hommes sans exception gagnèrent la Grande-Bretagne à bord de leurs bateaux à l'appel du 22 juin 1940 du général de Gaulle sur le poste de radio que Tin'ti Marie avait posé sur le rebord de fenêtre de l'Hôtel de l'Océan. Ces hommes furent parmi les premiers Français à gagner la Grande-Bretagne : quelques jours après l'appel du général de Gaulle, environ 25 % des Français arrivés à Londres venaient de Sein. Ce qui valut un éloge de la part du général de Gaulle : « l'île de Sein est un quart de la France ». L'île de Sein est l'une des cinq communes françaises qui ont été faites compagnons de la Libération.
Un monument sculpté par René Quilivic a été érigé sur la côte nord, non loin du phare. Il porte l'inscription Kentoc'h Mervel (« plutôt mourir ») et proclame : « Le soldat qui ne se reconnaît pas vaincu a toujours raison ». En 1962, un timbre postal représentant ce monument a été émis pour commémorer cet épisode glorieux de l'histoire de l'île. Le quai où accostent tous les bateaux se nomme « Quai des Français Libres ». Une plaque y a été apposée sur la maison où fut entendu l'appel du 18 juin. Elle rappelle les dates et les noms des bateaux qui partirent en direction de l'Angleterre.
Dans la deuxième moitié du XXe siècle, l'île a connu un déclin démographique très préoccupant pour la pérennité de la communauté, la population passant de 1 300 habitants en 1936 à 230 selon le dernier recensement (2004). Parmi les origines de ce déclin, on peut citer principalement la diminution des stocks de crustacés et de poissons dans les parages de l'île, ce qui a entraîné progressivement le départ des pêcheurs. La dureté de la vie dans l'île et l'attrait croissant du continent ont également joué un rôle important.