Utilisée depuis 1956 et malgré son usage en dernier recours, la vancomycine n'en est pas pour autant à l'abri du développement de résistances. Il existe ainsi des ERV, entérocoques résistants à la vancomycine, chez lesquels la structure D-Ala-D-Ala des précurseurs du peptidoglycan est remplacée par une structure D-Ala-D-Lactate ne permettant pas la liaison de la vancomycine. Très peu de traitements de dernière ligne sont disponibles contre ces bactéries. On citera par exemple le linézolide. Le risque d'apparition de telles résistances parmi d'autres groupes de bactéries, dont les staphylocoques, en restreint d'autant plus l'usage.