À l'occasion de son premier vol en 1925, Messerschmitt s'écrase avec son M17 et séjourne quelque temps à l'hôpital. En mars 1926, Messerschmitt fonde la société Flugzeugbau Messerschmitt GmbH à Bamberg en partie financée par le gouvernement bavarois. Messerschmitt travaille sur le M18, un avion commercial entièrement en métal.
Messerschmitt est convaincu par les autorités bavaroises de fusionner son entreprise au sein de la Bayerische FlugzeugWerke (BFW) qui a également absorbé les "Constructions aéronautiques Udet" (Ernst Udet), en septembre 1928. Il intègre alors la firme, située à Augsburg, comme concepteur principal (chef du bureau d'études).
La Lufthansa achète 10 appareils de type M20 mais deux d'entre eux s'écrasent et la compagnie annule l'achat d'exemplaires supplémentaires. Les autres acheteurs sont sceptiques face aux nombreux problèmes rencontrés avec les avions de type M.
La BFW entre dans les chiffres rouges et fait faillite en 1931. Messerschmitt continue à travailler indépendamment. En 1933, la BFW est fondée à nouveau et Messerschmitt conçoit en 1934 un avion de liaison très performant, le Messerschmitt Bf 108 Taifun.
Après la guerre, Messerschmitt est arrêté et jugé pour l'utilisation de travailleurs forcés et de prisonniers dans son entreprise. Celle-ci passe aux mains des Alliés, devenant Messerschmitt-Werke. Elle fusionnera en 1966 avec Flugzeug-Union-Süd (qui avait précédemment absorbé les anciennes usines Junkers et Heinkel) pour devenir en 1969 MBB.
Messerschmitt est emprisonné durant deux ans et à sa libération, il se lance dans les produits non reliés à l'aéronautique comme la voiturette biplace KR 175, l'Allemagne n'étant pas autorisée à concevoir ou construire des avions, hormis des planeurs. (L'activité aéronautique ne reprendra vraiment en Allemagne qu'au moment de la remilitarisation en 1956 avec la fabrication sous licence du Noratlas).
Il reprend son activité de conception aéronautique en Espagne avec Hispano Aviacion : avion à hélice Hispano Aviacion HA-100, le jet Hispano Aviacion HA-200 concurrent du Fouga Magister, et le jet à aile delta HA 300. Avec Ludwig Bölkow et Heinkel il construit au sein de Entwicklungsring Süd, également absorbée par MBB) le prototype d'avion à décollage vertical EWR VJ 101.
Il créa la fondation qui porte son nom (Messerschmitt-Stiftung).
En 1970, il prend sa retraite et décède le 15 septembre1978. Il lèguera sa fortune à la restauration des monuments historiques en Europe.
Messerschmitt travaille aussi dès le début du conflit sur un avion à réaction, le Me 262. Le programme fut retardé par la lenteur de la mise au point des moteurs. L'avion vole avec un moteur à piston dès avril 1941 mais il faut attendre juillet 1942 pour le voir voler avec des réacteurs. La première unité expérimentale n'est formée que le 30 juin 1944 et la première unité opérationnelle en septembre. Ces retards empêchent l'avion à réaction de Messerschmitt d'avoir une importance décisive sur la suite du conflit.
L'ingénieur conçoit en parallèle un autre avion pour remplacer le Stuka : le Me 210 basé sur le Me 110 de 1934. Mais cet avion est un échec complet : les prototypes sont défectueux et s'écrasent souvent. Cette épisode nuit à la réputation de Messerschmitt jusqu'à la fin de la guerre puisqu'il est incapable de proposer un avion capable de contrer le De Havilland Mosquito des Britanniques.
Messerschmit est aussi à l'origine d'un énorme avion de transport, le Me 321 qui pouvait transporter plus de 130 hommes. La guerre est très prolifique en matière d'idées comme le projet du Me 264, un bombardier prévu pour bombarder les États-Unis ; la défaite allemande l'empêche toutefois de voir le jour. Un autre avion atypique, le Me 163 Komet est un intercepteur ultra rapide à moteur fusée, est conçu avec Lippisch.