Facteur VIII - Définition

Introduction

Le facteur VIII ou facteur anti-hémophilique A est une protéine contenue dans le plasma (partie liquidienne du sang) à l'état de traces, jouant un rôle de cofacteur dans la cascade de la coagulation.

Une image au microscope électronique des trois types de cellules sanguines. De gauche à droite, un érythrocyte, un thrombocyte et un leucocyte.

Structure

L'analyse de la molécule facteur VIII montre qu'elle est constituée de trois domaines distincts A, B, C. Le domaine A de 330 AA est fait de trois exemplaires A1, A2, A3. Le domaine B de 983 AA est unique. Le domaine C fait de deux segments C1, C2 de 150 AA chacun. La séquence des différents domaines à partir de l'extrémité amino-terminale est A1-A2-B-A3-C1-C2. Il existe des homologies de structure entre, les domaines A du facteur VIII et celle du facteur V (30 à 40 %) et la céruloplasmine.

Synthèse

La source principale du facteur VIII semble être le foie. L'utilisation des anticorps monoclonaux a prouvé le rôle essentiel de l'hépatocyte dans cette synthèse. Par contre, l'augmentation du taux de facteur VIII dans les insuffisance hépato-cellulaire, suppose d'autres sources. En effet, ceci a pu être confirmé par la mise en évidence de l'ARNm de ce facteur au niveau d'autres organes, en particulier, le rein, la rate et au niveau des lymphocytes.

Gène du facteur VIII

Le gène responsable de la fabrication du facteur VIII qui est défectueux (mutant) dans l'hémophilie, se situent sur l'extrémité distale du bras long du chromosome X. Cela fait de l'hémophilie une maladie héréditaire liée au sexe. Il a une longueur de 186 000 paires de bases (bp), ce qui représente 0,1 % du chromosome X. Le gène codant l'ARNm de la protéine est constituée de 26 exons contenant 69 à 3 106 bp. Les 25 introns se répartissent entre 207 à 32 400 bp.

Fonction

Le facteur VIII joue un rôle central dans la coagulation. Il s'agit du cofacteur de facteur IX. Le facteur VIII, activé par la thrombine, devient le catalyseur de la réaction d'activation du facteur X par le facteur IX activé, en présence d'ion calcium et de phospholipides. La réaction d'activation du facteur X est accélérée environ 200 000 fois en présence du facteur VIII. Le facteur X activé acquiert une activité catalytique qui lui permet de transformer la prothrombine en thrombine. Celle-ci dégrade le fibrinogène en fibrine. Le caillot ainsi formé sera stabilisé par le facteur XIII, ce qui permet l'arrêt du saignement.

La coagulation en cascade. Légende : HWMK = High molecular weight kininogen, PK = Prékallikréine, TFPI = Tissue factor pathway inhibitor. Flèche noire = conversion/activation du facteur. Flèche rouge = action sur les inhibiteurs. Flèche bleue = réactions catalysées par le facteur activé. Flèche grise = diverses fonctions de la thrombine.

Production

La production du facteur VIII commence par la synthèse d'un polypeptide de 2 351 acides aminés. Au niveau du réticulum endoplasmique, la protéine perd son peptide signal de 19 AA et subit une série de glycosylation. La molécule finale a un poids moléculaire de 265 à 330 kDa, et contient 2 332 AA. Les protéines de transport (binding protein) vont se détacher de la molécule. Celle-ci, toujours monomérique, transite dans l'appareil de golgi où s'effectuent les modifications post-traductionnelle. Le monomère de 330 kDa va subir une coupure en un dimère, formé d'une chaîne lourde de 210 kDa et d'une chaîne légère de 80. Dans le plasma, le facteur VIII, stabilisé par le facteur de von Willebrand existe à un taux de 0,1 µg/ml. A l'état libre, il est rapidement clivé par les serines protéases, ce qui rend difficile son isolement et sa purification.