Juste comme le livre paraît Lowell et Marie White se marient; ils passent l'hiver et le printemps 1845 à Philadelphie. Dans cette ville, outre ses contributions littéraires aux magazines, Lowell s'engage en devenant éditorialiste à The Pennsylvania Freeman, un journal bimensuel consacré à la cause anti-esclavagiste. Au printemps 1845, le couple retourne à Cambridge, où Blanche, leur premier enfant, voit le jour dans les derniers jours de l'année. Malheureusement, elle meurt dix mois plus tard. Une seconde fille, Mabel, naît six mois après la mort de Blanche; elle survivra à son père. Un troisième enfant, Rose, mourra dans l'enfance.
À Cambridge, Lowell vit en reclus, tant à cause d'ennuis financiers que de la constitution fragile de sa femme et de la mauvaise santé mentale de sa mère. Sa production littéraire, cependant, ne se ressent pas de cet éloignement: il envoie aux magazines de nombreux poèmes traitant de la question de l'esclavage; au début de 1846, il devient correspondant du London Daily news; au printemps 1848, il se lie avec le National Anti-Slavery Standard of New York, acceptant d'envoyer à son hebdomadaire articles et poèmes. Ses articles sont écrits sous la forme d'une série de diatribes incisives, pleines d'esprit et parfois prophétiques. C'est une époque de grande activité, pour Lowell, comme en témoignent les quatre livres parus en 1848 : la seconde série des Poèmes, contenant entre autres « Columbus », « Une rêverie d'été indien », « Au pissenlit » et « L'Enfant de fée » ; Une Fable pour les critiques, livre dans lequel, à la manière de Le Régal des poètes de Leigh Hunt, il décrit en des vers pleins d'esprit et un sens de la satire de bonne composition les écrivains américains contemporains (auxquels il s'est inclus, l'ouvrage étant anonyme); La vision de Sir Launfal, une histoire romantique inspirée des légendes arthuriennes et l'un de ses poèmes les plus populaires ; enfin, Les Papiers de Biglow.
Lowell était déjà très célèbre, mais cette satire lui apporte une renommée encore plus large. Ce poème décrit, dans une expression rustique, le recrutement organisée pour la guerre très impopulaire entre les États-Unis et le Mexique, qui conduit à l'annexion du Texas. Envoyé au Boston Courier, il est mis en avant par le petit groupe des réformateurs anti-esclavagistes. Lowell ne s'est rendu compte de la portée de son texte qu'au moment de sa réception par le public. Il le complète par huit autres poèmes envoyés au Courier ou au National Anti-Slavery Standard. Dans cet ouvrage, il développe quatre personnages bien définis: un fermier, Ezekiel Biglow, et son fils Hosea, le révérend Homer Wilbur, un pasteur astucieux à l'ancienne, et Birdofredum Sawin, un renégat nordiste, qui représente l'armée, ainsi qu'un ou deux personnages secondaires. Cette satire cuisante à l'humour astucieux est rédigée dans le patois de la Nouvelle-Angleterre; des notices comiques et une fausse critique la complètent, ainsi qu'un index, truffé de traits d'esprit.
Après la mort de sa mère, la mauvaise santé de son épouse conduit Lowell à l'emmener avec sa fille Mabel et son jeune fils Walter en Europe en 1851. À Rome, la famille est endeuillée par le brusque décès de Walter, et Lowell apprend que son père est au plus mal. De retour en novembre 1852, Lowell publie quelques souvenirs de son voyage dans les magazines, avant de rassembler ces sketches dans un volume, Voyages au coin du feu. Par ailleurs, il participe à la publication d'une édition américaine des Poètes britanniques. Cependant, l'état de santé de sa femme s'aggrave; elle meurt le 27 octobre 1853.