LKB1 - Définition
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Définition
Le gène LKB1/STK11 se retrouve sur le chromosome 19 humain à la position 13.3. Il est constitué de 10 exons dont 9 sont codants, pour un total de 23kb. La protéine chez l'homme est composée de 433 acides aminés. La région catalytique (domaine protéine-kinase) se retrouve entre les acides aminés 44 et 309. Fait intéressant, les régions non catalytiques C-Terminale et N-Terminale n'ont pas d'analogie avec d'autres kinases de ce genre et n'ont pas non plus de domaine fonctionnel identifiable. Peutz-Jeghers syndrome protein
Pathologies
Syndrome de Peutz-Jeghers
Une mutation au niveau du gène LKB1 entraîne la production d'une protéine déficiente, ayant une activité diminuée ou complètement abolie. Dans 80% des cas de syndrome de Peutz-Jeghers , une mutation de LKB1 est constatée. À ce jour, au moins 75 mutations de la protéine ont été identifiées, dont la plupart affectent la partie catalytique de la protéine, ayant des conséquences plus graves que les mutations au niveau non-catalytique. Le syndrome de peutz-Jeghers est une maladie autosomale dominante et héréditaire, touchant seulement une personne sur 100 000. Il s'agit en fait d'un syndrome de prédisposition au cancer. Ses symptômes mineurs comportent des défauts de pigmentation autour des lèvres, au niveau du visage est des organes génitaux. Dans les cas plus sévères, le tractus gastro-intestinal est parsemé de polypes bénins. Dans 93% des cas, ces polypes vont devenir des adénomes malins et éventuellement métastaser au niveau de la rate, du foie, des ovaires et des seins. 48% des patients vont succomber à un cancer avant l'âge de 57 ans.
Diabète de type II
Comme montré sur le schéma ci-contre, LKB1 agit comme régulateur de l'homéostasie du glucose dans le foie. Il est répresseur de la gluconéogénèse en activant TORC2(Transducer of Regulated CREB Activity) via la phosphorylation de l'AMPK. TORC a un effet inhibiteur sur le facteur de transcription CREB (cAMP-Response-Element-Binding). CREB régule la transcription d'une panoplie de gènes, dont ceux impliqués dans le métabolisme du glucose. En cas d'une mutation de LKB1, cette cascade régulatrice est perturbée, menant à une augmentation de l'expression des gènes de la gluconéogenèse. Il y a ensuite relargage de glucose dans le système, créant une hyperglycémie et le sujet atteint a des symptômes de diabète de type II.
L'incidence du diabète de type II relié à une déficience en LKB1 n'a pas encore été démontrée. Cependant, une étude rétrospective sur des patients atteints de diabète de type II a démontré que les personnes traitées avec la Methformine étaient moins à risque d'avoir des cancers. Par un mécanisme inconnu, la Methformine phosphoryle l'AMPK au même titre que LKB1. Des études sont actuellement en cours afin d'étudier une voir de traitement possible du diabète de type II chez des patients présentant une LKB1 mutée.
Adénocarcinome pulmonaire
De tous les cancers pulmonaires, l'adénocarcinome est en cause dans 40% des cas. De ceux-ci, 30% sont dus à des dérèglements ou à des mutations spontanées de LKB1. Ceci représente chaque année aux États-Unis 12 500 décès. Étonnamment, les Japonais semblent moins sujets à des mutations de LKB1 que les caucasiens, en ce qui a trait à l'adénocarcinome pulmonaire
