La prise en charge fait appel au traitement symptomatique des complications (dialyse si insuffisance rénale persistante pour surmonter la phase aigüe de la maladie, parfois mortelle, etc) et aux antibiotiques. Le traitement de référence fait appel à un antibiotique de la famille de pénicilline (Peni G ou ampicilline) ou à une cycline. La durée de traitement est de 10 à 15 jours dans les cas courants, mais peut nécessiter 2 mois d'hospitalisation dans les cas les plus sévères.
La leptospirose se manifeste sous des formes variées, qui rendent son diagnostic difficile car elle peut être confondue avec une forte grippe (forte fièvre et courbatures). Elle peut commencer par des douleurs diffuses, ou localisées (ex : douleurs méningées) qui si elles ne sont pas diagnostiquées à temps conduisent à une divagation de la parole et du raisonnement (à cause du taux élevé d'urée qui augmente dans le sang en raison de l'insuffisance rénale).
Parfois, seule la fièvre est présente (24% des cas tout de même dans une série étudiée) A l'examen : hémorragie conjonctivale, ictère, herpès labial, signes sthétacoustiques de pneumonie, rash cutané, maculaire ou maculopapuleux siégeant sur le tronc. Splénomégalie, hépatomégalie et adénopathies peuvent venir compléter le tableau.
Tableaux d'hémorragies plus ou moins occultes (purpura, épistaxis, hémoptysie, hématémèse) secondaires à la thrombopénie, elle même découlant de l'apparition d'anticorps anti-plaquettes. Biologiquement, cela correspond à l'apparition des atteintes viscérales. L'atteinte cardiaque, fréquente, se manifeste par une myocardite et/ou une péricardite.
Les examens bactériologiques standard (examen direct et culture) sont possibles mais réservés aux laboratoires spécialisés car il nécessitent des conditions très particulières pour être rentables. On utilise le sang ou le liquide céphalo-rachidien comme prélèvement en première semaine, puis les urines en deuxième semaine. En pratique clinique courante le diagnostic repose donc sur la sérologie. Deux examens sérologiques sont utilisés en dépistage (un ELISA et un test de macroagglutination). En cas de positivité d'un de ces deux tests, il faut confirmer le résultat par la technique de référence : le test de Martin et Pettit. Il existe aussi un test de détection en PCR.
Il existe un vaccin le spirolept, mais il ne protège que contre le sérotype ictero-haemorragiae (qui représente environ 45% des leptospiroses). Cependant, les différents sérotypes partagent des antigènes communs, et on peut se poser la question d'une immunité partielle par le vaccin contres les autres sérotypes. Par ailleurs, c'est le s. Icterohemmoragiae qui est responsable de la forme la plus grave de leptopsirose dite « maladie de Weil ». Le reste de la prévention repose sur la lutte contre l'exposition aussi bien au niveau professionnel qu'au niveau des loisirs (bottes, gants), la dératisation en dehors de la période des pluies (au risque de voir une augmentation des cas par « lessivage » des cadavres par les eaux de pluie, par la vaccination des animaux domestiques, par la lutte contre les chiens errants).