S’il est largement utilisé pendant l'opération Liberté immuable (Enduring Freedom) en 2001, l’Afghanistan fut son second engagement. Un prototype du RQ-4 Global Hawk a en effet été employé en conditions réelles lors du conflit au Kosovo en 1999, dans des missions de reconnaissance. Lors de l’une de ces missions (16 au total), un RQ-4 Global Hawk resta près de 42 heures en vol. Après la campagne du Kosovo, RQ-4 Global Hawk s’est vu affecter à de nouvelles missions, dont celle de la désignation de cibles stratégiques pour les bombardiers F/A-18 et F-117, utilisé en Afghanistan par l’OTAN.
Le 22 mars 2008, un Global Hawk a établi un nouveau record d'endurance pour un drone opérationnel en restant en vol pendant 33,1 h à 18 000 m au-dessus de la base d'Edwards (Californie). Après avoir atterri il lui restait dans les réservoirs une quantité de carburant correspondant à près de deux heures de vol.
Le 14 janvier 2010, le Global Hawk a opéré un survol et pris des photographies durant 30 heures des principales infrastructures d'Haïti et notamment de sa capitale, Port-au-Prince, afin de rendre compte de l'étendue des dégâts occasionnés par le séisme du 12 janvier 2010.
Le Global Hawk n’est actuellement utilisé que par L’USAF pour des missions de reconnaissance et de désignation d’objectifs.
La RAF a cependant annoncé qu’elle serait elle aussi intéressée par l’achat de ces drones.
Le programme OTAN AGS prévoit l'acquisition de 8 Global Hawk Block 40 équipés du radar MP-Rtip.