Récepteur de type Toll - Définition
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Structure
La structure des TLRs est assez simple. Ce sont des protéines transmembranaires de type I comportant :
- Un domaine extracellulaire récepteur du signal de danger et composé de nombreux motifs LRRs (Leucin-Rich Repeats)
- Un domaine transmembranaire
- Un domaine intracellulaire contenant un Death Domain permettant la transduction du signal d’activation
Bilan des récepteurs Toll-like connus chez les Mammifères
| Récepteurs | Ligand(s) naturel(s) | Adaptateurs |
|---|---|---|
| TLR1 | triacyl des lipoprotéines | MyD88/MAL |
| TLR2 | lipoprotéines, peptidoglycane des bactéries Gram+, acides lipotéichoïques, champignons, glycoprotéines virales | MyD88/MAL |
| TLR3 | ARN double brin d’origine virale ou parasitaire | TRIF |
| TLR4 | lipopolysaccharide, glycoprotéines virales | MyD88/MAL/TRIF/TRAM |
| TLR5 | flagelline | MyD88 |
| TLR 6 | diacyl des lipoprotéines | MyD88/MAL |
| TLR 7 | ARN simple brin | MyD88 |
| TLR 8 | ARN simple brin | MyD88 |
| TLR 9 | ADN CPG non-méthylés | MyD88 |
| TLR 10 | inconnu | inconnu |
| TLR 11 | profiline | MyD88 |
| TLR 12 | inconnu | inconnu |
| TLR 13 | inconnu | inconnu |
Diversité
La plupart des espèces de mammifères ont entre dix et quinze types de TLRs. Treize TLRs (appelés simplement TLR1 à TLR13) ont été identifiés chez l’Homme et la Souris tandis que des formes équivalentes ont été trouvées chez d’autres espèces. Cependant, certains TLRs sont spécifiques de l’Homme. Par exemple, un gène codant un analogue de TLR10 chez l’Homme est présent chez la Souris mais semble avoir été endommagé dans le passé par un rétrovirus. La Souris exprime par contre TLR11, TLR12 et TLR13, TLRs inexistants chez l’Homme (3).
Les TLRs apparaissent sous la forme de dimère. Alors que la plupart des TLRs sont des homodimères, TLR2 a la particularité de s’associer en hétérodimère avec TLR1 ou TLR6, chaque hétérodimère présentant une spécificité de ligand différente. Quand un TLR est activé, il recrute une molécule adaptatrice pour propager le signal au niveau du Death Domain. A ce jour, quatre adaptateurs sont connus dans la signalisation TLR : MyD88, TIRAP (aussi appelé MAL), TRIF et TRAM. Ces adaptateurs activent d’autres molécules au sein de la cellule, y compris certaines protéines kinases (IRAK1, IRAK4, TBK1 et IKKi) qui amplifient le signal et finalement conduisent à l’induction ou la suppression de gènes qui orchestrent la réponse inflammatoire. Ainsi, des milliers de gènes sont activés par la signalisation TLR qui contient un potentiel de modulation de gènes à la fois puissant et extrêmement fin.
Les TLRs peuvent aussi dépendre d’autres co-récepteurs pour la sensibilité totale au ligand, comme dans le cas de la reconnaissance du LPS par le TLR4 qui requiert MD-2. CD14 et les protéines liant le LPS (LBP pour LPS Binding Protein) sont par ailleurs connus pour faciliter la présentation du LPS par MD-2.
Parce que la spécificité des récepteurs Toll-like (et d’autres récepteurs de l’immunité innée) ne peut pas être facilement changée au cours de l’évolution, ces récepteurs doivent reconnaître des molécules qui sont constamment associées à des menaces microbiennes, non sujettes à des mutations, et spécifiques de ces menaces (i.e qu’on ne peut normalement pas trouver dans l’hôte où le TLR est présent). Ces PAMPs sont essentiels à la biologie du pathogène et ne peuvent être éliminés ou changés par mutation, ils sont donc conservés du point de vue évolutif. Les motifs conservés chez les pathogènes incluent les lipopolysaccharides de la paroi des bactéries (LPS), les lipoprotéines, les lipopeptides et les lipoarabinomannanes ; les protéines comme la flagelline des flagelles bactériens ; l’ARN double brin des virus ou de trématode comme Schistosoma mansoni (9) et les îlots CpG non-méthylés de l’ADN bactérien et viral. Voir le tableau ci-dessous pour un résumé de l’activité TLR décrite jusqu’à présent.
