Récepteur de type Toll - Définition
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Introduction
Les récepteurs de type Toll (ou Toll-like receptors ou TLRs) appartiennent à la grande famille des PRRs (1-3) (Pattern-Recognition Receptors).
En tant que tels, ils interviennent au cours des mécanismes de l’immunité innée en reconnaissant des « motifs moléculaires conservés » chez de nombreux pathogènes.
Ces motif appelés PAMPs (Pathogen-Associated Molecular Patterns) sont d’origine très diverse (bactérie, virus, parasite) et de nature variée (protéine, ose, acide nucléique).
Phylogénie
Les TLRs sont présents chez les mammifères et de nombreux vertébrés (poissons osseux ou cartilagineux, amphibiens, reptiles et oiseaux), mais également chez les invertébrés et chez certaines plantes sous des formes structurales cependant légèrement différentes.
Ainsi, du point de vue évolutif, les TLRs semblent constituer un des plus anciens composants du système immunitaire et serait apparu avant même la séparation entre les animaux et les végétaux.
Découverte
Le nom de TLR vient de l’homologie avec une famille de molécules retrouvée chez la drosophile Drosophila melanogaster, dont le principal membre est Toll. (« Toll » en allemand signifie « étonnant » ou « cool »). Chez la drosophile, Toll a initialement été identifié comme un gène important lors de l’embryogenèse, et en particulier, lors de la mise en place de l’axe dorso-ventral (4). En 1996, Jules Hoffmann et son équipe montre que Toll participe également à l‘immunité anti-fongique chez la drosophile (5).
A l’époque de cette découverte, les TLRs sont connus chez les mammifères grâce à l’identification chromosomique de TIL (maintenant appelé TLR1) en 1996 par l’équipe de Taguchi (6). A l’époque, étant donné ce qui est connu de Toll chez la drosophile, des hypothèses avancent un rôle de TIL dans le développement embryonnaire des mammifères. Par ailleurs, une autre molécule avec un rôle évident dans l’immunité des mammifères, le récepteur à l’interleukine 1 (IL-1R) a au préalable été décrite par Nick Gay en 1991 et en particulier, l’homologie du domaine cytoplasmique avec celui de Toll (7).
Charles Janeway et ses collaborateurs identifient un second paralogue TLR en 1997 qu’ils appellent « h-Toll » (maintenant TLR4) (8). En reprenant les travaux d’Hoffmann, ils suggèrent que chez les mammifères, h-Toll pourrait « activer l’immunité adaptative ». La fonction précise de TLR4 est découverte en 1998 par le groupe de Bruce Beutler qui, par l’utilisation d’une technique génétique appelée « clonage positionnel », prouve le rôle de TLR4 en tant que récepteur du lipopolysaccharide bactérien (connu également comme « endotoxine » ou LPS). Jusqu’alors, le LPS était connu depuis plus de cent ans pour ses puissants effets inflammatoires et immunomodulateurs. En étudiant les conséquences de la perte de ce TLR chez des souris invalidées pour le TLR4, Beutler conclue à la spécificité de reconnaissance du LPS par TLR4. Cette observation suggère fortement que chez les Mammifères, chaque TLR pourrait reconnaître une molécule bien particulière témoignant d’une infection en cours.
Il apparaît maintenant que cette proposition était correcte et que les TLRs représentent chez les mammifères des protéines clés permettant de détecter une infection et de déclencher la réponse immune.
