La tomodensitométrie est un examen en théorie anodin. Il existe néanmoins quelques rares contre-indications liés à l'injection éventuelle de produit de contraste iodé : insuffisance rénale, allergie avérée à un ou plusieurs produits de contraste iodés.
Les jeunes enfants, avant quatre ans, ont souvent du mal à conserver l'immobilité et nécessitent une prémédication sédative ou une contention dans un matelas adapté.
Chez les patients anxieux ou très agités non coopératifs, une prémédication anxiolytique ou sédative (on administre des médicaments pour réduire l'anxiété ou provoquer un sommeil court et léger) voire une brève anesthésie, permettent la réalisation de l'examen.
Durant la grossesse, il faut éviter de principe l'exploration du pelvis ou l'utilisation de produit de contraste iodé mais le rapport bénéfice/risque doit être apprécié au cas par cas.
Le risque est celui d'une allergie au produit de contraste allant de la simple réaction cutanée (urticaire) au choc anaphylactique engageant le pronostic vital. Pour cette raison, on privilégie les produits de contraste iodés dits "non-ioniques", et le patient ayant bénéficié d'une injection de produit de contraste iodé est gardé en surveillance quelques temps après l'administration du produit. La seule prévention raisonnablement sécurisée est de proscrire définitivement l'administration du produit de contraste particulier qui a provoqué chez un patient une réaction adverse de type allergique. En pratique, on recommande de faire pratiquer des test d'allergie par un allergologue, qui testera tous les produits de contrastes disponibles sur le marché et indiquera dans ses conclusions s'il apparaît que le patient réagit anormalement ou non à telle ou telle préparation. Le médecin radiologue évaluera le rapport bénéfice/risque vis-à-vis des produits auxquels le patient d'aura pas réagi anormalement, sachant qu'une allergie peut apparaître ultérieurement à un produit jusqu'alors jugé sans risque.
Les produits de contraste iodés étant néphro-toxiques, il existe également une possible aggravation d'une insuffisance rénale préexistante. Les risques sont majorés en cas de diabète et de défaut d'hydratation.
L'irradiation de la population par les rayons X utilisés en imagerie médicale a été multipliée par 6, aux États-Unis, en un peu moins de 25 ans, la moitié des doses administrées étant imputée aux tomodensitomètres. Certains types d'examens, par la multiplicité des coupes requises, sont particulièrement « irradiants » comme le scanner des artères coronaires dont la dose peut atteindre, dans certains cas, 600 fois celle d'une simple radiographie pulmonaire. Le risque individuel d'une telle exposition n'est pas nul et chaque indication d'examen doit donc être soigneusement pesée suivant le bénéfice attendu (directives de radioprotection). Ce risque reste cependant théorique car on ne dispose pas du recul suffisant compte tenu de la relative nouveauté de la technique scanographique. Il peut être néanmoins estimé par des modélisations.