Tyrannosaurus appartient à la superfamille des Tyrannosauroidea, à la famille des Tyrannosauridae, au sous-ordre des Theropoda et à l'ordre des saurischiens. La famille des tyrannosauridés incluent également le Daspletosaurus, dinosaure de l'Amérique du Nord et l'asiatique Tarbosaurus, tout deux ayant parfois été considérés comme synonymes de Tyrannosaurus. On a considéré autrefois les tyrannosauridés comme étant des descendants des premiers grands théropodes comme les mégalosaures et les carnosaures, mais ils ont été reclassés plus récemment parmi les cœlurosauriens.
En 1955, le paléontologue soviétique Evgeny Maleev découvre en Mongolie une nouvelle espèce qu'il va nommer Tyrannosaurus bataar. Mais en 1965, les spécialistes découvrent que cette espèce se distingue du Tyrannosaurus nord-américain, et elle est alors renommée Tarbosaurus bataar. De nombreuses analyses phylogénétiques ont permis de découvrir que le Tarbosaurus bataar était un taxon frère du Tyrannosaurus rex et il a été souvent considéré comme étant une espèce asiatique du Tyrannosaurus. Une nouvelle description du crâne du Tarbosaurus bataar a permis de démontrer qu'il est plus étroit que celui du Tyrannosaurus rex et que la répartition de la pression lors d'une morsure devait être bien différente, plus proche de celle de l'Alioramus, un autre tyrannosaure asiatique. Une analyse cladistique a révélé que c'était Alioramus, et non pas Tyrannosaurus, qui était le taxon frère de Tarbosaurus, ce qui suggèrerait que Tarbosaurus et Tyrannosaurus devraient bien rester distincts.
D'autres fossiles de tyrannosauridés trouvés dans les mêmes formations que Tyrannosaurus rex ont été initialement classés comme des taxons distincts, y compris Aublysodon et Albertosaurus megagracilis, ce dernier étant renommé Megagracilis Dinotyrannus en 1995. Cependant, ces fossiles sont désormais universellement considérés comme étant des formes juvéniles de Tyrannosaurus rex.
Un petit crâne presque complet trouvé dans le Montana, mesurant 60 cm de long, pourrait être une exception. Ce crâne a été classé initialement comme une espèce de Gorgosaurus (G. lancensis) par Charles W. Gilmore en 1946 mais il a été ensuite rattaché à un nouveau genre, Nanotyrannus. Les avis restent partagés sur la validité de N. Lancensis. De nombreux paléontologues considèrent qu'il appartient à un juvénile de Tyrannosaurus rex. Il existe des différences mineures entre les deux espèces, notamment un plus grand nombre de dents chez N. Lancensis, ce qui conduit certains à recommander de conserver les deux genres distincts jusqu'à ce que de nouvelles découvertes permettent de clarifier la situation.
Le premier fossile à avoir pu être attribué à Tyrannosaurus rex consiste en deux morceaux de vertèbres (dont l'un a été perdu) découvert par Edward Drinker Cope en 1892 et décrit comme Manospondylus gigas. Osborn reconnait la similitude entre M. gigas et Tyrannosaurus rex dès 1917 mais, en raison de la nature fragmentaire des vertèbres, il ne peut pas conclure qu'il s'agit de synonymes.
En juin 2000, le Black Hills Institute localise M. gigas dans le Dakota du Sud où il déterre des os appartenant au même individu, identiques à ceux de Tyrannosaurus rex. Selon les règles du Code international de nomenclature zoologique (CINZ), l'appellation originale, Manospondylus gigas , devrait avoir la priorité sur Tyrannosaurus rex. Toutefois, la quatrième édition du CINZ, datant du 1er Janvier 2000, stipule que « l'usage en vigueur doit être maintenu » quand « le synonyme ou l'homonyme le plus ancien n'a pas été utilisé après 1899 » et « le synonyme ou l'homonyme le plus récent a été utilisé pour un taxon particulier dans au moins 25 ouvrages, publiés par au moins 10 auteurs dans les 50 dernière années ». Tyrannosaurus rex peut être considéré comme étant le nom valide en vertu de ces conditions et serait probablement considéré comme nomen protectum (« dénomination protégée ») alors que Manospondylus gigas serait considérée nomen oblitum (« dénomination oubliée »).