Il existait un vaccin aux États-Unis mais non efficace pour les bactéries européennes et retiré du marché après avoir provoqué plus d'un millier de cas d'arthrites inguérissables.
la principale mesure consiste à éviter les piqures de tiques, avec comme moyens le plus souvent proposés :
L'érythème migrant est un symptôme non systématique, mais typique d'un début de maladie de Lyme chez l'homme. Il existe aussi chez d'autres mammifères bien qu'étant chez eux généralement peu visible parce que caché par le pelage : En 1982, Willy Burgdorfer (entomologiste médical bâlois travaillant dans les laboratoires des Montagnes Rocheuses d'Hamilton, dans le Montana, aux Etats-Unis) a confirmé la présence d'un érythème chez des lapins auxquels on avait inoculé des borrélies provenant de tiques récoltées en zone d'endémie de la maladie de Lyme. Chez le lapin, dans l'expérience de Brugdorfer, les érythèmes sont apparus tardivement (10 à 12 semaines après l'inoculation). La littérature n'évoque pas d'ACA chez l'animal, mais ils ne semblent pas non plus avoir été recherchés, et il faudrait les chercher en Europe car ils n'apparaissent pas chez les humains non plus en Amérique du Nord.
Il est possible que les tests disponibles de type Elisa ne repèrent pas toutes les variantes du parasite. Une maladie de Lyme peut aussi se compliquer de co-infections aggravantes et/ou perturbant le diagnostic, également transmises par les tiques, comme les rickettsioses, les ehrlichioses, la babésiose, la bartonellose, les infections à mycoplasmes. Ces co-infections doivent alors elles aussi être traitées.En cas de test négatif face à des symptômes évoquant une ACA, des tests complémentaires sont prescits (Western Blot au minimum).
Le malade, même guéri n'est pas immunisé contre une nouvelle parasitose par la même bactérie ou une bactérie proche : La réinfection d'un même patient est possibles. Chez des patients ayant développé une allergie à la salive de tique, une piqure peut réactiver un prurit ou des éryhtèmes sur les sites d'anciennes piqures (antérieures de plus de 10 ans parfois).