Anémie de Fanconi - Définition

Introduction

L’anémie de Fanconi est une maladie génétique rare faisant partie des syndromes d'insuffisance médullaire héréditaires (Inherited Bone Marrow Failure syndromes en anglais). Elle touche les deux sexes et son diagnostic n'est souvent fait qu'au stade d'apparition de l'insuffisance médullaire ; l'évolution hématologique se fait vers une aplasie médullaire sévère ou une leucémie. Le seul traitement repose sur la greffe de moelle. Elle doit son nom au pédiatre suisse Guido Fanconi qui a décrit cette maladie chez des enfants issus de vallées alpines où l'isolement géographique favorisait la consanguinité.

Le tableau clinique associe une petite taille, des malformations congénitales, des signes cutanés, l'apparition secondaire d'une insuffisance médullaire et un risque augmenté de leucémie et de cancer.

Autres noms

L'anémie de Fanconi s'appelle également pancytopénie congénitale de Fanconi ou anémie perniciosiforme infantile familiale.

Incidence & prévalence

L'anémie de Fanconi a été trouvée dans tous les groupes ethniques, son incidence est estimée à 1/350.000 naissances.

Comme pour toutes les maladies récessives sa fréquence est augmentée en cas de consanguinité. Un effet fondateur peut ainsi être retrouvé pour des sous-groupes de population. Par exemple, pour les juifs ashkénazes de New York, le gène en cause est le plus souvent FANCC et certaines mutations de ce gène sont, dans cette population, retrouvées avec une grande fréquence. De même une mutation bien précise du gène FANCA est retrouvée chez la quasi totalité des patients d'origine boer en Afrique du Sud.

Étiologie

Maladie génétique de transmission autosomique récessive (sauf pour les très rares patients du groupe B), associée à une instabilité chromosomique, l'anémie de Fanconi (AF) est marquée par une grande hétérogénéité phénotypique. À cette hétérogénéité clinique, correspond également une hétérogénéité génétique. Le nombre de gènes Fanconi est en augmentation régulière et à ce jour on connaît 13 gènes dont des mutations sont responsables de la maladie.

Ces gènes sont appelés FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1 (également connu sous le nom BRCA2 ce gène est impliqué dans les cancers du sein familiaux), FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCJ, FANCL, FANCM et FANCN. Ils sont tous portés par des autosomes, sauf le gène FANCB qui est porté par le chromosome X, expliquant pourquoi les patients de ce groupe sont tous des garçons ; c'est le seul groupe pour lequel la transmission est liée au sexe. Pour un malade donné, un seul gène est impliqué et les 2 copies du gène doivent chacune porter une mutation ; une de ces copies provient du père, l'autre de la mère.

Le gène le plus souvent en cause est le gène FANCA impliqué chez deux-tiers des patients. Des mutations de FANCA, FANCC, FANCG ou FANCD2 sont retrouvées chez plus de 90% des patients. Les autres gènes sont très rarement en cause avec pour certains d'entre eux moins de 5 malades connus.

L'hypothèse que tous ces gènes étaient impliqués dans une voie métabolique commune a pu être confirmée avec l'identification du gène FANCD2 qui est le gène le plus conservé au cours de l'évolution ; la plupart des protéines codées par les gènes FA (FancA, FancB, FancC, FancE, FancF et FancG) appartiennent en effet à un complexe protéique, dit "FA core complex", dont la fonction est de mono-ubiquitiner, et ainsi d'activer, la protéine FancD2 ; cette dernière intervient dans les processus de réparation de l'ADN (réparation des cassures double-brin) qui permettent le maintien de l'intégrité du génome.