Anémie de Fanconi - Définition

Diagnostic

Le diagnostic est souvent évoqué cliniquement mais malheureusement, pour beaucoup de patients, il ne l'est qu'au stade de l'insuffisance médullaire.

Devant un tableau d'aplasie médullaire de l'enfant, l'élévation de l'alpha-fœto-protéine sanguine et du taux d'hémoglobine fœtale sont des arguments pour une AF.

L'hypersensibilité cellulaire aux agents pontant l'ADN est à la base du diagnostic biologique et le test de cassures chromosomiques reste indispensable pour affirmer un diagnostic d'AF. On recherche l'existence de cassures chromosomiques spontanées et, surtout, l'augmentation du nombre de ces cassures après exposition à un agent dit « cassant » : caryolysine, cyclophosphamide… Certaines figures chromosomiques, dont l'apparition est secondaire aux cassures : figures tri-radiales et tétra-radiales, sont aussi caractéristiques pour le cytogénéticien.

De façon rare, ce test de cassure peut être normal dans le sang du fait d'une réversion génétique (mosaïcisme somatique).

Plus récemment un nouveau test diagnostique, dont la mise au point a été possible grâce à la compréhension de la voie Fanconi, a montré son intérêt : le test FancD2. Il se fait sur les lymphocytes du sang mais aussi sur les fibroblastes obtenus après biopsie de peau ; cette dernière approche permet le diagnostic des formes avec réversion génétique.

Description

Il existe une très grande hétérogénéité phénotypique : le tableau clinique est très variable d'un patient à un autre et ceci est vrai au niveau d'une même famille.

Les principaux signes cliniques sont :

- la petite taille : elle débute pendant la vie utérine (retard de croissance intra-utérin) et les enfants naissent petits. Dans la grande majorité des cas le retard statural est modéré (2 écarts-types) mais il peut être plus marqué chez certains patients.

- les malformations congénitales : elles sont très variables. Les plus fréquentes siègent au niveau du visage (microcéphalie et aspect particulier de la face) et de la colonne radiale : anomalies des pouces ou des radius. Elles peuvent aussi toucher les reins et l'appareil urinaire, les organes génitaux, le tube digestif, le cœur, les yeux, l'appareil auditif, le système nerveux central, les glandes endocrines, les os…

- il n'y a pas en général de retard du développement psychomoteur ou intellectuel

- les signes cutanés associent des taches café-au-lait, des taches achromiques et une mélanodermie. Ils s'accentuent au cours du temps.

Les signes hématologiques apparaissent en médiane vers l'âge de 7-8 ans. Les premiers signes sont des cytopénies (baisse du taux des cellules sanguines): anémie, neutropénie ou thrombopénie. Progressivement s'installe une aplasie médullaire sévère responsable d'une pancytopénie à l'origine d'infections répétées et de besoins en transfusions. Plus de 90% des patients ont évolué vers une aplasie avant l'âge de 20 ans. Une leucémie aiguë, le plus souvent de type myéloblastique, peut venir compliquer cette évolution.

Les cancers, de siège varié, se voient dans 3 circonstances:

- chez des petits enfants, âgés de moins de 5 ans, en cas de mutation des gènes FANCD1/BRCA2, FANCJ/BRIP1 et FANCN/PALB2. Les mutations de ces 3 gènes, par ailleurs tous impliqués dans les prédispostions familiales aux cancers du sein, concernent moins de 5% des patients

- chez des patients de plus de 20 ans, qui ont pu survivre au-delà de l'adolescence grâce à une greffe de moelle.

- rarement, chez des patients adultes en situation de mosaïcisme génétique, chez qui le diagnostic d'anémie de Fanconi n'avait pas été porté le plus souvent jusque là